die Sicherheit und Wirksamkeit von gezielter BCMA-In-vivo-LV-Injektion bei rezidivierenden oder refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

• 1. Das Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beträgt ≥18 Jahre und ≤65 Jahre;

• 2. Für Kohorte 1: Rezidivierender oder refraktärer systemischer Lupus erythematodes (alle der folgenden vier Punkte müssen gleichzeitig erfüllt sein)

  1. Diagnose von SLE gemäß den überarbeiteten Kriterien von SLICC 2012 oder EULAR/ACR 2019.
  2. Während des Screenings weist der Patient positive antinukleäre Antikörper und/oder positive anti-dsDNA-Antikörper und/oder positive Anti-Smith-Antikörper auf.
  3. Vor dem Screening müssen die Patienten mindestens 3 Monate lang mit Glukokortikoiden in Kombination mit Immunsuppressiva und/oder Biologika behandelt worden sein, mit einer stabilen Dosis über mehr als 2 Wochen, und die Erkrankung bleibt aktiv oder der Patient ist unverträglich gegenüber der Medikation.
  4. Während der Screening-Periode beträgt der SLEDAI-2K-Score ≥8 Punkte

• 3. Für Kohorte 2: Rezidivierende oder refraktäre IgG4-assoziierte Erkrankung (alle drei der folgenden Kriterien müssen gleichzeitig erfüllt sein)

  1. Erfüllung der Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019 für IgG4-RD.
  2. Patienten mit klinischen Manifestationen einer rezidivierenden oder refraktären IgG4-RD und unwirksamer konventioneller Behandlung
  3. Erfüllung des klinischen Phänotyps der "Mikulicz-Systembeteiligung"

• 4. Für Kohorte 3: Rezidivierender oder refraktärer systemischer Sklerodermie (alle der folgenden 5 Punkte müssen gleichzeitig erfüllt sein)

  1. Erfüllung der Klassifikationskriterien der American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 für SSc.
  2. Anti-Scl-70-Antikörper positiv oder Anti-Centromer-Protein-Antikörper positiv oder Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörper positiv
  3. Patienten mit einem modifizierten Rodnan-Haut-Score (mRSS) von ≥10 beim Screening
  4. Vor dem Screening müssen die Patienten mindestens 3 Monate lang mit Glukokortikoiden in Kombination mit Immunsuppressiva und/oder Biologika behandelt worden sein, mit einer stabilen Dosis über mehr als 2 Wochen, und die Erkrankung bleibt aktiv oder ist unverträglich.

• 5. Für Kohorte 4: Rezidivierende oder refraktäre idiopathische entzündliche Myopathien (alle der folgenden 5 Kriterien müssen erfüllt sein)

  1. Erfüllung der EULAR/ACR-Klassifikationskriterien 2017 für entzündliche Myopathien (einschließlich Dermatomyositis DM, Polymyositis PM, Anti-Synthetase-Syndrom ASS und nekrotisierende Myositis NM).
  2. Mindestens ein Myositis-spezifischer Antikörper (MSA) oder Myositis-assoziierter Antikörper (MAA) positiv (+ oder höher)
  3. Während der Screening-Periode erfüllt der Patient 2 der folgenden Kriterien: PGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm-Skala); PtGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm-Skala); HAQ>0,25; eine oder mehrere Muskelenzyme sind erhöht (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; Gesamtbewertung der Muskelextrinsik (MDAAT) ≥2,0cm (VAS-10cm-Skala)
  4. Nach mindestens 3 Monaten Behandlung mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva und/oder Biologika, mit stabilen Dosen über mehr als 2 Wochen, bleibt die Erkrankung aktiv oder der Patient ist unverträglich gegenüber der Medikation.
  5. Aktive Myositis liegt in der Muskelbiopsie oder Muskel-MRT während der Screening-Periode oder innerhalb der ersten 6 Monate vor der Screening-Periode vor.

• 6. Für Kohorte 5: Rezidivierender oder refraktärer AAV (alle drei der folgenden Bedingungen müssen gleichzeitig erfüllt sein)

  1. Gemäß den ACR/EULAR-Kriterien 2022 wird der Patient mit AAV (GPA- oder MPA-Subtyp) diagnostiziert. Gemäß den KDIGO-Leitlinien, nach 3 Monaten Behandlung mit Glukokortikoiden in Kombination mit Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid oder Biologika wie Rituximab, und die Dosis ist stabil über mehr als 2 Wochen, ist die Erkrankung immer noch aktiv oder der Patient ist unverträglich gegenüber dem Medikament;
  2. Der Patient ist derzeit oder war im Verlauf positiv für AAV-assoziierte Antikörper;
  3. Schwere Erkrankung, die eine Behandlung erfordert (BVAS-Score ≥3,0).
• 7. Ausreichende Organfunktion besitzen
• 8. Männer mit Fruchtbarkeit und Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 1 Jahr nach Verabreichung des Studienmedikaments einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Blut-Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und vor der Infusion negativ sein;
• 9. Der Proband oder sein/ihr gesetzlicher Vertreter stimmt der Teilnahme an dieser klinischen Studie zu und unterzeichnet die Einverständniserklärung (ICF), was darauf hinweist, dass er/sie den Zweck und die Verfahren dieser klinischen Studie versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Für Kohorte 1: Rezidivierender oder refraktärer systemischer Lupus erythematodes

  1. Probanden mit unkontrollierter Lupuskrise innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening wurden vom Prüfer als ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie eingestuft.
  2. Vor dem Screening sollten Patienten mit klinisch signifikanten Erkrankungen oder pathologischen Veränderungen des zentralen Nervensystems, die nicht durch Lupus verursacht sind, ausgeschlossen werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebrovaskulären Unfall, Aneurysma, Epilepsie, Krampf/Anfall, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder psychische Erkrankung.
• 2. Für Kohorte 3: Rezidivierender oder refraktärer systemischer Sklerodermie. Hochrisiko-Pulmonalarterielle Hypertonie, gemäß der "Risikostratifizierung der arteriellen pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH)" in den "Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie in China (Ausgabe 2021)".
• 3. Anamnese einer größeren Organtransplantation (wie Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetischer Stammzellen/Knochenmarktransplantation.
• 4. Probanden mit einer Anamnese von ≥ Grad-2-Blutungen innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening wurden vom Prüfer als ungeeignet für die Einschreibung eingestuft.
• 5. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 8 Wochen vor der Infusion.
• 6. Erhielt jede Behandlung mit vesikulärem Stomatitis-Virus G (VSVG)-Pseudotyp-Virus.
• 7. Der Proband hat eine Anamnese oder Hinweise auf Suizidgedanken innerhalb von 6 Monaten vor der Unterzeichnung des ICF oder jegliches Suizidverhalten innerhalb von 12 Monaten vor der Unterzeichnung des ICF, und der Forscher glaubt, dass ein signifikantes Suizidrisiko besteht.
• 8. Schwangere oder stillende Frauen;
• 9. Der Patient hat eine Anamnese schwerer und/oder unkontrollierter Leber-, Magen-Darm-, Nieren-, Lungen-, Herz-Kreislauf-, psychiatrischer, neurologischer oder muskuloskelettaler Erkrankungen, Hypertonie oder jeglicher anderer medizinischer Zustände, die nach Meinung des Prüfers die Integrität der Teilnahme des Patienten an der Studie beeinflussen könnten oder die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
• 10. Litt innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening an bösartigem Tumor, außer unter folgenden Bedingungen: erhielt radikale Behandlung für bösartigen Tumor und hatte keine bekannte aktive Erkrankung innerhalb von ≥3 Jahren vor der Einschreibung; oder hatte vollständig behandelten nicht-melanom Hautkrebs und hat derzeit keinen Krankheitsnachweis;
• 11. Erhielt jede B-Zell-depletierende biologische Therapie (z.B. Rituximab, Ocrelizumab, Obinutuzumab, Ofatumumab, Inebilizumab, etc.) innerhalb von 3 Monaten vor der Infusion, es sei denn, die B-Zell-Erholung ist nachgewiesen.
• 12. Erhielt Immunsuppressiva und andere kleine Moleküle innerhalb von 3 Tagen vor der Infusion.
• 13. Verwendung von jeglichen anderen klinischen Forschungsmedikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion. Wenn jedoch die Studienbehandlung unwirksam ist oder die Erkrankung während des Studienzeitraums fortschreitet und mindestens 3 Halbwertszeiten vor dem Screening vergangen sind, ist die Einschreibung erlaubt.
• 14. Der Patient hat Lebendimpfstoffe oder lebende therapeutische infektiöse Erreger innerhalb von 2 Wochen vor der Infusion erhalten.
• 15. Das Vorliegen von chronischer und aktiver Hepatitis B (ausgenommen HBV-DNA-Spiegel unter 500IU/ml), Hepatitis C (HCV), humanem Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion oder Syphilis-Infektion;
• 16. Aktive Infektion liegt vor, die intravenöse Antibiotikatherapie oder Krankenhausaufenthalt erfordert;
• 17. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion einer größeren Operation außer Diagnose oder Biopsie unterzogen haben oder während des Studienzeitraums voraussichtlich eine größere Operation durchführen werden; Hinweis: Patienten, die planen, chirurgische Eingriffe unter Lokalanästhesie durchzuführen, können an der Studie teilnehmen.

Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation;

• 18. Offensichtliche Hinweise auf kardiovaskuläre Erkrankungen wie folgt: a. N-terminales pro-B-Typ natriuretisches Peptid (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation von Herzinsuffizienz als III oder IV; c. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis stationär wegen instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt behandelt wurden oder die perkutane Koronarintervention erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten die neueste Stentplatzierung erhalten haben oder die innerhalb von 6 Monaten eine Koronararterien-Bypass-Operation erhalten haben;
• 19. Personen, die bekannte Allergien, Überempfindlichkeitsreaktionen, Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegenüber irgendeiner Komponente von V001-BCMA haben oder die zuvor schwere allergische Reaktionen erlebt haben.
• 20. Diejenigen, die von den Forschern als ungeeignet für die Infusion oder anderweitig ungeeignet für die Teilnahme an der Studie eingestuft wurden.