Kohdennetun BCMA In Vivo LV:n pistoksen turvallisuus ja teho toistuvissa tai lääkkeille vastustuskykyisissä autoimmuunisairauksissa

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Potilaan ikä informoidun suostumuksen antamishetkellä on ≥18 vuotta ja ≤65 vuotta;

• 2. Kohortti 1: toistuva tai refraktoarinen systeeminen lupus erythematosus (kaikki seuraavat neljä kohtaa on täytettävä samanaikaisesti)

  1. SLE-diagnoosi 2012 SLICC- tai 2019 EULAR/ACR -uudistettujen kriteerien mukaisesti.
  2. Potilaalla on seulontavaiheessa positiiviset antinukleaariset vasta-aineet ja/tai positiiviset anti-ds-DNA-vasta-aineet ja/tai positiiviset anti-Smith-vasta-aineet.
  3. Ennen seulontaa potilaan on saanut vähintään 3 kuukauden ajan glukokortikoidi- ja immunosuppressantti- ja/tai biologista hoitoa, annoksen ollessa vakaana yli 2 viikkoa, ja sairaus on edelleen aktiivinen tai potilas on lääkkeelle intolerentti.
  4. Seulontajakson aikana SLEDAI-2K-pistemäärä on ≥8 pistettä.

• 3. Kohortti 2: toistuva tai refraktoarinen IgG4-liitännäissairaus (kaikki seuraavat kolme kriteeriä on täytettävä samanaikaisesti)

  1. Täyttää American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019 luokittelukriteerit IgG4-RD:lle.
  2. Potilaat, joilla on toistuvan tai refraktoarisen IgG4-RD:n kliiniset ilmenemismuodot ja tehottomat perinteiset hoidot.
  3. Täyttää "Mikulicz-järjestelmäliitännäisyys" -kliinisen fenotyypin.

• 4. Kohortti 3: uusiutunut tai refraktoarinen systeeminen skleroosi (kaikki seuraavat 5 kohtaa on täytettävä samanaikaisesti)

  1. Täyttää 2013 American College of Rheumatology (ACR) ja European League Against Rheumatism (EULAR) luokittelukriteerit SSc:lle.
  2. Anti-Scl 70 -vasta-aine positiivinen tai anti-sentromeeriproteiinivasta-aine positiivinen tai anti-RNA-polymeraasi III -vasta-aine positiivinen.
  3. Potilaalla on seulontavaiheessa muokattu Rodnan ihoskertaluku (mRSS) ≥10.
  4. Ennen seulontaa potilaan on saanut vähintään 3 kuukauden ajan glukokortikoidi- ja immunosuppressantti- ja/tai biologista hoitoa, annoksen ollessa vakaana yli 2 viikkoa, ja sairaus on edelleen aktiivinen tai sietämätön.

• 5. Kohortti 4: uusiutunut tai refraktoarinen idiopaattinen tulehduksellinen lihassairaus (kaikki seuraavat 5 kriteeriä on täytettävä)

  1. Täyttää 2017 EULAR/ACR luokittelukriteerit tulehduksellisille lihassairauksille (sisältäen dermatomyosiitin DM, polymyosiitin PM, anti-syntetaasisyndrooman ASS ja nekrotoivan myosiitin NM).
  2. Vähintään yksi myosiittispesifinen vasta-aine (MSA) tai myosiittiin liittyvä vasta-aine (MAA) positiivinen (+ tai yli).
  3. Seulontajakson aikana potilas täyttää 2 seuraavista kriteereistä: PGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm-asteikko); PtGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm-asteikko); HAQ>0,25; yksi tai useampi lihasentsyymi on koholla (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; kokonaisvaltainen lihasulkoinen arviointi (MDAAT) ≥2,0cm (VAS-10cm-asteikko).
  4. Vähintään 3 kuukauden glukokortikoidi- ja immunosuppressantti- ja/tai biologisen hoidon jälkeen, vakailla annoksilla yli 2 viikkoa, sairaus on edelleen aktiivinen tai potilas on lääkkeelle intolerentti.
  5. Aktiivinen myosiitti lihasbiopsiassa tai lihas-MR:ssä seulontajakson aikana tai 6 ensimmäisen kuukauden aikana ennen seulontajaksoa.

• 6. Kohortti 5: uusiutunut tai refraktoarinen AAV (kaikki seuraavat kolme ehtoa on täytettävä samanaikaisesti)

  1. 2022 ACR/EULAR-kriteerien mukaisesti potilaalla on AAV-diagnoosi (GPA- tai MPA-alatyyppi). KDIGO-ohjeiden mukaan, 3 kuukauden glukokortikoidi- ja immunosupressantti- (kuten syklofosfamidi) ja/tai biologisen (kuten rituksimabi) hoidon jälkeen, annoksen ollessa vakaa yli 2 viikkoa, sairaus on edelleen aktiivinen tai potilas on lääkkeelle intolerentti.
  2. Potilas on tällä hetkellä tai on ollut AAV-liittyvien vasta-aineiden positiivinen.
  3. Vaikea sairaus, joka vaatii hoitoa (BVAS-pistemäärä ≥3,0).
• 7. Riittävä elinten toiminta.
• 8. Hedelmälliset miehet ja synnytysikäiset naiset sitoutuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä informoidun suostumuksen antamishetkestä tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen 1 vuoden ajan. Synnytysikäisten naisten veriraskaudentestin on oltava negatiivinen seulonnassa ja ennen infuusiota.
• 9. Koehenkilö tai hänen huoltajansa suostuu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoittaa informoidun suostumuksen (ICF), osoittaen ymmärtävänsä tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyt ja olevansa halukas osallistumaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Kohortti 1: uusiutunut tai refraktoarinen systeeminen lupus erythematosus

  1. Potilaat, joilla on hallitsematon lupus-kriisi 8 viikkoa ennen seulontaa, tutkijan arvioimana sopimattomia osallistumaan tähän tutkimukseen.
  2. Ennen seulontaa potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä keskushermostosairauksia tai patologisia muutoksia, joita ei aiheuta lupus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen aivoverenkiertohäiriö, aneurysma, epilepsia, kouristus/kohtaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivolisäkkeen sairaus, aivojen orgaaninen oireyhtymä tai mielisairaus, tulee sulkea pois.
• 2. Kohortti 3: uusiutunut tai refraktoarinen systeeminen skleroosi. Korkean riskin keuhkovaltimoiden hypertensio, "Kiinan keuhkovaltimoiden hypertensio diagnosoinnin ja hoidon ohjeistuksen (2021 painos)" mukaisen "Keuhkovaltimoiden hypertensio riskin stratifioinnin" mukaan.
• 3. Suuren elinsiirron (kuten sydän, keuhkot, munuaiset, maksa) tai hematopoieettisen kantasolun/luunydinsiirron historia.
• 4. Potilaat, joilla on ≥ asteen 2 verenvuodon historia 30 päivää ennen seulontaa, tutkijan arvioimana sopimattomia osallistumaan.
• 5. Minkä tahansa elävän rokottavan infektioita vastaan käyttö 8 viikkoa ennen infuusiota.
• 6. Saanut minkä tahansa hoidon vesikulaarisen stomatiitti-viruksen G (VSVG) pseudotyyppiviruksella.
• 7. Potilaalla on itsemurha-ajatuksien historia tai todisteita 6 kuukautta ennen ICF:n allekirjoittamista tai minkä tahansa itsemurhakäyttäytymisen historia 12 kuukautta ennen ICF:n allekirjoittamista, ja tutkijan mielestä on merkittävä itsemurhariski.
• 8. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• 9. Potilaalla on vakavan ja/tai hallitsemattoman maksa-, ruoansulatus-, munuais-, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, psykiatrisen, neurologisen tai liikunta- ja tukielinsairauksien, hypertensio tai minkä tahansa muun sairauden historia, joka tutkijan mielestä voi vaikuttaa potilaan osallistumisen eheyteen tutkimukseen tai saattaa vaarantaa koehenkilön turvallisuuden tai vaikuttaa tutkimustulosten pätevyyteen.
• 10. Kärsinyt pahanlaatuisesta kasvaimesta 3 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta seuraavia tilanteita: saanut radikaalin hoidon pahanlaatuiselle kasvaimelle eikä tiedettyä aktiivista sairautta ollut ≥3 vuoden sisällä ennen osallistumista; tai täysin hoidettu ei-melanooma iho syöpä eikä nykyistä sairauden todistetta.
• 11. Saanut minkä tahansa B-solujen depletoivan biologisen terapian (esim. rituksimabi, okrelitsumabi, obinutsumabi, ofatumumabi, inebilitsumabi jne.) 3 kuukauden sisällä ennen infuusiota, ellei B-solujen palautumista ole todistettu.
• 12. Saanut immunosuppressantteja ja muita pienimolekyylisiä lääkkeitä 3 päivää ennen infuusiota.
• 13. Minkä tahansa muun kliinisen tutkimuslääkkeen käyttö 4 viikkoa ennen infuusiota. Kuitenkin, jos tutkimushoito on tehoton tai sairaus etenee tutkimusjakson aikana ja vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut ennen seulontaa, osallistuminen on sallittua.
• 14. Potilas on saanut eläviä rokotteita tai eläviä terapeuttisia infektioita aiheuttavia patogeeneja 2 viikkoa ennen infuusiota.
• 15. Kroonisen ja aktiivisen hepatiitti B:n (pois lukien HBV-DNA-tasot alle 500IU/ml), hepatiitti C:n (HCV), ihmisen immunikatoviruksen (HIV) tai syfilisinfektion läsnäolo.
• 16. Aktiivinen infektio, joka vaatii laskimonsisäistä antibioottiterapiaa tai sairaalahoitoa.
• 17. Potilaat, jotka ovat käyneet läpi suuren leikkauksen muun kuin diagnoosin tai biopsian vuoksi 4 viikkoa ennen infuusiota tai joiden odotetaan käyvän läpi suuren leikkauksen tutkimusjakson aikana; huomio: potilaat, jotka suunnittelevat leikkausmenettelyjä paikallispuudutuksessa, voivat osallistua tutkimukseen.

Kyfoplastia tai vertebroplastia eivät ole suuria leikkauksia;

• 18. Ilmeisiä todisteita sydän- ja verisuonisairaudesta seuraavasti: a. N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. New York Heart Association (NYHA) sydämen vajaatoiminnan luokitus III tai IV; c. Potilaat, jotka ovat saaneet sairaalahoitoa epävakaalle rintakivulle tai sydäninfarktille 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, tai jotka ovat saaneet perkutaanisen koronaariintervention ja saaneet viimeisimmän stentin asennuksen 6 kuukauden sisällä, tai jotka ovat saaneet sepelvaltimon ohitusleikkauksen 6 kuukauden sisällä.
• 19. Henkilöt, joilla on tunnettuja allergioita, yliherkkyysreaktioita, sietämättömyyksiä tai vasta-aiheita mihin tahansa V001-BCMA:n komponenttiin, tai jotka ovat aiemmin kärsineet vakavista allergisista reaktioista.
• 20. Tutkijoiden arvioimana sopimattomia infuusiolle tai muuten sopimattomia osallistumaan tutkimukseen.