Säkerhet och effekt av riktad BCMA in vivo LV-injektion för återkommande eller refraktära autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

• 1. Ålder vid undertecknandet av informerat samtycke är ≥18 år och ≤65 år;

• 2. För kohort 1: återkommande eller refraktär systemisk lupus erythematosus (alla följande fyra punkter måste uppfyllas samtidigt)

  1. Diagnostiserad med SLE enligt 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR reviderade kriterier.
  2. Under screening visar patienten positiva antinukleära antikroppar och/eller positiva anti-ds-DNA-antikroppar och/eller positiva anti-Smith-antikroppar.
  3. Innan screening måste patienter ha fått behandling med glukokortikoider kombinerat med immunosuppressiva läkemedel och/eller biologiska läkemedel i minst 3 månader, med stabil dos i mer än 2 veckor, och sjukdomen förblir aktiv eller patienten är intoleranta mot läkemedlet.
  4. Under screeningsperioden är SLEDAI-2K-poängen ≥8 poäng

• 3. För kohort 2: återkommande eller refraktär IgG4-relaterad sjukdom (alla tre av följande kriterier måste uppfyllas samtidigt)

  1. Uppfyller American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019-klassificeringskriterier för IgG4-RD.
  2. Patienter med kliniska manifestationer av återkommande eller refraktär IgG4-RD och ineffektiv konventionell behandling
  3. Uppfyller den kliniska fenotypen "Mikulicz-systemengagemang"

• 4. För kohort 3: återfallande eller refraktär systemisk skleros (alla följande 5 punkter måste uppfyllas samtidigt)

  1. Uppfyller 2013 American College of Rheumatology (ACR) och European League Against Rheumatism (EULAR) klassificeringskriterier för SSc.
  2. Anti-Scl 70-antikropp positiv, eller anti-centromerproteinantikropp positiv, eller anti-RNA-polymeras III-antikropp positiv
  3. Patienter med en modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) på ≥10 vid screening
  4. Innan screening måste patienter ha fått behandling med glukokortikoider kombinerat med immunosuppressiva läkemedel och/eller biologiska läkemedel i minst 3 månader, med stabil dos i mer än 2 veckor, och sjukdomen förblir aktiv eller intolerabel.

• 5. För kohort 4: återfallande eller refraktär idiopatisk inflammatorisk myopati (alla följande 5 kriterier måste uppfyllas)

  1. Uppfyller 2017 EULAR/ACR klassificeringskriterier för inflammatorisk myopati (inkluderande dermatomyosit DM, polymyosit PM, anti-syntetas-syndrom ASS och nekrotiserande myosit NM).
  2. Minst en myosit-specifik antikropp (MSA) eller myosit-associerad antikropp (MAA) positiv (+ eller högre)
  3. Under screeningsperioden uppfyller patienten 2 av följande kriterier: PGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm skala); PtGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm skala); HAQ>0.25; ett eller flera muskel enzymer är förhöjda (CK, LDH, AST, ALT) ≥1.5×ULN; övergripande muskel utvändig bedömning (MDAAT) ≥2.0cm (VAS-10cm skala)
  4. Efter minst 3 månaders behandling med glukokortikoider och immunosuppressiva läkemedel och/eller biologiska läkemedel, med stabila doser i mer än 2 veckor, förblir sjukdomen aktiv eller patienten är intoleranta mot läkemedlet.
  5. Aktiv myosit finns i muskelbiopsi eller muskel-MRI under screeningsperioden eller inom de första 6 månaderna före screeningsperioden.

• 6. För kohort 5: återfallande eller refraktär AAV (alla tre av följande villkor måste uppfyllas samtidigt)

  1. Enligt 2022 ACR/EULAR-kriterier diagnostiseras patienten med AAV (GPA eller MPA-subtyp). Enligt KDIGO-riktlinjer, efter 3 månaders behandling med glukokortikoider kombinerat med immunosuppressiva läkemedel som cyklofosfamid eller biologiska läkemedel som rituximab, och dosen är stabil i mer än 2 veckor, är sjukdomen fortfarande aktiv eller patienten är intoleranta mot läkemedlet;
  2. Patienten är för närvarande eller har varit i förloppet av AAV-relaterade antikroppar positiva;
  3. Allvarlig sjukdom som kräver behandling (BVAS-poäng ≥3.0).
• 7. Besitter tillräcklig organfunktion
• 8. Män med fertilitet och kvinnor i fertil ålder måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel från tidpunkten de undertecknar informerat samtycke tills 1 år efter att studieläkemedlet administreras. Blodgraviditetstester för kvinnor i fertil ålder måste vara negativa vid screening och före infusion;
• 9. Deltagaren eller hans/hennes vårdnadshavare samtycker till att delta i denna kliniska studie och undertecknar informerat samtycke (ICF), vilket indikerar att han/hon förstår syftet och förfarandena för denna kliniska studie och är villig att delta i studien.

Exklusionskriterier:

• 1. För kohort 1: återfallande eller refraktär systemisk lupus erythematosus

  1. Deltagare med okontrollerad lupuskris inom 8 veckor före screening bedömdes av forskaren som olämpliga för deltagande i denna studie.
  2. Innan screening ska patienter med kliniskt signifikant centralnervösa sjukdomar eller patologiska förändringar inte orsakade av lupus, inklusive men inte begränsat till cerebrovaskulär olycka, aneurysm, epilepsi, kramp/konvulsion, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom eller psykisk sjukdom, uteslutas.
• 2. För kohort 3: återfallande eller refraktär systemisk skleros. Högrisk pulmonell arteriell hypertension, enligt "Risk Stratification of Arterial Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)" i "Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension in China (2021 Edition)".
• 3. Tidigare större organtransplantation (som hjärta, lunga, njure, lever) eller hematopoietisk stamcell/bensmärgstransplantation.
• 4. Deltagare med en historia av ≥ Grad 2 blödning inom 30 dagar före screening, bedömd av forskaren, bedömdes som olämpliga för inkludering.
• 5. Användning av några levande vacciner mot infektionssjukdomar inom 8 veckor före infusion.
• 6. Har fått någon behandling med vesicular stomatitis virus G (VSVG) pseudotypvirus.
• 7. Deltagaren har en historia eller bevis på självmordstankar inom 6 månader före undertecknandet av ICF, eller något självmordsbeteende inom 12 månader före undertecknandet av ICF, och forskaren anser att det finns en betydande risk för självmord.
• 8. Gravida eller ammande kvinnor;
• 9. Patient har en historia av allvarliga och/eller okontrollerade leversjukdomar, gastrointestinala, njure-, lung-, kardiovaskulära, psykiatriska, neurologiska eller muskuloskeletala sjukdomar, hypertoni, eller något annat medicinskt tillstånd som, enligt forskarens åsikt, kan påverka integriteten av patientens deltagande i studien, eller kan äventyra säkerheten för deltagaren eller påverka giltigheten av studieresultaten.
• 10. Har lidit av malign tumör inom 3 år före screening, utom för följande förhållanden: har fått radikal behandling för malign tumör och hade ingen känd aktiv sjukdom inom ≥3 år före inkludering; eller har fått fullständigt behandlad icke-melanom hudcancer och för närvarande har inga tecken på sjukdom;
• 11. Har fått någon B-cell-depleterande biologisk terapi (t.ex. rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab, etc.) inom 3 månader före infusion, om inte B-cellåterhämtning bevisas.
• 12. Har fått immunosuppressiva läkemedel och andra småmolekylära läkemedel inom 3 dagar före infusion.
• 13. Användning av några andra kliniska forskningsläkemedel inom 4 veckor före infusion. Emellertid, om studibehandlingen är ineffektiv eller sjukdomen fortskrider under studieperioden, och minst 3 halveringstider har förflutit före screening, tillåts inkludering.
• 14. Patienten har fått levande vacciner eller levande terapeutiska infektiösa patogener inom 2 veckor före infusion.
• 15. Förekomst av kronisk och aktiv hepatit B (exklusive HBV-DNA-nivåer under 500IU/ml), hepatit C (HCV), human immunbristvirus (HIV) infektion eller syfilisinfektion;
• 16. Aktiv infektion finns, kräver intravenös antibiotikabehandling eller sjukhusvistelse;
• 17. Patienter som har genomgått större kirurgi annat än diagnos eller biopsi inom 4 veckor före infusion, eller förväntas genomgå större kirurgi under studieperioden; notera: patienter som planerar att genomgå kirurgiska ingrepp under lokalbedövning kan delta i studien.

Kyfoplastik eller vertebroplastik anses inte som större kirurgi;

• 18. Uppenbart bevis på kardiovaskulär sjukdom enligt följande: a. N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. New York Heart Association (NYHA) klassificering av hjärtsvikt som III eller IV; c. Patienter som har fått inpatientsbehandling för instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen, eller som har fått perkutan koronarintervention och har fått senaste stentplacering inom 6 månader, eller som har fått koronararteriebypassoperation inom 6 månader;
• 19. Individer som har kända allergier, överkänslighetsreaktioner, intoleranser eller kontraindikationer mot någon komponent av V001-BCMA, eller som tidigare har upplevt allvarliga allergiska reaktioner.
• 20. De som bedömdes som olämpliga för infusion eller annars olämpliga för deltagande i studien av forskarna.