la Sicurezza e l'Efficacia dell'Iniezione In Vivo LV Mirata a BCMA per Malattie Autoimmuni Recurrenti o Refrattarie

Criteri di inclusione:

• 1. L'età al momento della firma del consenso informato è ≥18 anni e ≤65 anni;

• 2. Per la coorte 1: lupus eritematoso sistemico recidivante o refrattario (devono essere soddisfatti contemporaneamente tutti e quattro i seguenti punti)

  1. Diagnosi di LES secondo i criteri SLICC 2012 o i criteri rivisti EULAR/ACR 2019.
  2. Durante lo screening, il paziente presenta anticorpi anti-nucleo positivi, e/o anticorpi anti-ds-DNA positivi, e/o anticorpi anti-Smith positivi.
  3. Prima dello screening, i pazienti devono aver ricevuto un trattamento con glucocorticoidi combinato con immunosoppressori e/o biologici per almeno 3 mesi, con una dose stabile per più di 2 settimane, e la malattia rimane attiva o il paziente è intollerante al farmaco.
  4. Durante il periodo di screening, il punteggio SLEDAI-2K è ≥8 punti

• 3. Per la coorte 2: malattia correlata a IgG4 recidivante o refrattaria (devono essere soddisfatti contemporaneamente tutti e tre i seguenti criteri)

  1. Soddisfare i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019 per IgG4-RD.
  2. Pazienti con manifestazioni cliniche di IgG4-RD recidivante o refrattaria e trattamento convenzionale inefficace
  3. Soddisfare il fenotipo clinico di "coinvolgimento sistema di Mikulicz"

• 4. Per la coorte 3: sclerosi sistemica recidivante o refrattaria (devono essere soddisfatti contemporaneamente tutti e 5 i seguenti punti)

  1. Soddisfare i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR) e della European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 per SSc.
  2. Anticorpi anti-Scl 70 positivi, o anticorpi anti-centromero positivi, o anticorpi anti-RNA polimerasi III positivi
  3. Pazienti con un punteggio cutaneo di Rodnan modificato (mRSS) ≥10 allo screening
  4. Prima dello screening, i pazienti devono aver ricevuto un trattamento con glucocorticoidi combinato con immunosoppressori e/o biologici per almeno 3 mesi, con una dose stabile per più di 2 settimane, e la malattia rimane attiva o intollerabile.

• 5. Per la coorte 4: miositi infiammatorie idiopatiche recidivanti o refrattarie (devono essere soddisfatti tutti e 5 i seguenti criteri)

  1. Soddisfare i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per miositi infiammatorie (inclusi dermatomiosite DM, polimiosite PM, sindrome anti-sintetasi ASS e miosite necrotizzante NM).
  2. Almeno un anticorpo specifico per la miosite (MSA) o anticorpo associato alla miosite (MAA) positivo (+ o superiore)
  3. Durante il periodo di screening, il paziente soddisfa 2 dei seguenti criteri: PGA(VAS)≥2cm (scala VAS-10cm); PtGA(VAS)≥2cm (scala VAS-10cm); HAQ>0,25; uno o più enzimi muscolari sono elevati (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; valutazione estrinseca muscolare complessiva (MDAAT) ≥2,0cm (scala VAS-10cm)
  4. Dopo almeno 3 mesi di trattamento con glucocorticoidi e immunosoppressori e/o biologici, con dosi stabili per più di 2 settimane, la malattia rimane attiva o il paziente è intollerante al farmaco.
  5. Presenza di miosite attiva nella biopsia muscolare o nella risonanza magnetica muscolare durante il periodo di screening o entro i primi 6 mesi prima del periodo di screening.

• 6. Per la coorte 5: AAV recidivante o refrattaria (devono essere soddisfatti contemporaneamente tutte e tre le seguenti condizioni)

  1. Secondo i criteri ACR/EULAR 2022, il paziente è diagnosticato con AAV (sottotipo GPA o MPA). Secondo le linee guida KDIGO, dopo 3 mesi di trattamento con glucocorticoidi combinati con immunosoppressori come la ciclofosfamide o biologici come il rituximab, e la dose è stabile per più di 2 settimane, la malattia è ancora attiva o il paziente è intollerante al farmaco;
  2. Il paziente è attualmente o è stato nel corso di anticorpi correlati all'AAV positivi;
  3. Malattia grave che richiede trattamento (punteggio BVAS ≥3,0).
• 7. Possedere una funzione d'organo sufficiente
• 8. Uomini con fertilità e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 1 anno dopo la somministrazione del farmaco dello studio. I test di gravidanza nel sangue per le donne in età fertile devono essere negativi allo screening e prima dell'infusione;
• 9. Il soggetto o il suo tutore accetta di partecipare a questo studio clinico e firma il consenso informato (ICF), indicando di comprendere lo scopo e le procedure di questo studio clinico e di essere disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Per la coorte 1: lupus eritematoso sistemico recidivante o refrattario

  1. Soggetti con crisi lupica non controllata entro 8 settimane prima dello screening sono stati valutati dal ricercatore come non idonei a partecipare a questo studio.
  2. Prima dello screening, pazienti con malattie o alterazioni patologiche clinicamente significative del sistema nervoso centrale non causate dal lupus, incluse ma non limitate a ictus cerebrale, aneurisma, epilessia, convulsioni, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale o malattia mentale, devono essere esclusi.
• 2. Per la coorte 3: sclerosi sistemica recidivante o refrattaria. Ipertensione polmonare arteriosa ad alto rischio, secondo la "Stratificazione del rischio dell'ipertensione polmonare arteriosa (PAH)" nelle "Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa in Cina (Edizione 2021)".
• 3. Storia di trapianto di organo maggiore (come cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo osseo.
• 4. Soggetti con una storia di sanguinamento ≥ Grado 2 entro 30 giorni prima dello screening, valutati dal ricercatore, sono stati ritenuti non idonei all'arruolamento.
• 5. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro malattie infettive entro 8 settimane prima dell'infusione.
• 6. Ricevuto qualsiasi trattamento utilizzando virus pseudotipizzati con stomatite vescicolare G (VSVG).
• 7. Il soggetto ha una storia o evidenza di pensieri suicidi entro 6 mesi prima della firma dell'ICF, o qualsiasi comportamento suicida entro 12 mesi prima della firma dell'ICF, e il ricercatore ritiene che ci sia un rischio significativo di suicidio.
• 8. Donne in gravidanza o in allattamento;
• 9. Il paziente ha una storia di malattie epatiche, gastrointestinali, renali, polmonari, cardiovascolari, psichiatriche, neurologiche o muscoloscheletriche gravi e/o non controllate, ipertensione o qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio del ricercatore, possa influenzare l'integrità della partecipazione del paziente allo studio, o possa mettere in pericolo la sicurezza del soggetto o influenzare la validità dei risultati dello studio.
• 10. Sofferto di tumore maligno entro 3 anni prima dello screening, tranne le seguenti condizioni: ricevuto trattamento radicale per tumore maligno e nessuna malattia attiva nota entro ≥3 anni prima dell'arruolamento; o ha avuto un carcinoma cutaneo non melanoma completamente trattato e attualmente non ha evidenza di malattia;
• 11. Ricevuto qualsiasi terapia biologica che depleta le cellule B (ad es., rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab, ecc.) entro 3 mesi prima dell'infusione, a meno che non sia dimostrato il recupero delle cellule B.
• 12. Ricevuto immunosoppressori e altri farmaci a piccole molecole entro 3 giorni prima dell'infusione.
• 13. Uso di qualsiasi altro farmaco di ricerca clinica entro 4 settimane prima dell'infusione. Tuttavia, se il trattamento dello studio è inefficace o la malattia progredisce durante il periodo di studio, e sono trascorse almeno 3 emivite prima dello screening, l'arruolamento è consentito.
• 14. Il paziente ha ricevuto vaccini vivi o patogeni infettivi terapeutici vivi entro 2 settimane prima dell'infusione.
• 15. La presenza di epatite B cronica e attiva (escluse livelli di HBV-DNA inferiori a 500IU/ml), epatite C (HCV), infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide;
• 16. Esiste un'infezione attiva, che richiede terapia antibiotica endovenosa o ospedalizzazione;
• 17. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore diverso da diagnosi o biopsia entro 4 settimane prima dell'infusione, o che si prevede subiranno un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio; nota: i pazienti che pianificano di sottoporsi a procedure chirurgiche in anestesia locale possono partecipare allo studio.

La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi chirurgici maggiori;

• 18. Evidenza evidente di malattia cardiovascolare come segue: a. Peptide natriuretico cerebrale N-terminale pro-B (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. Classificazione dell'insufficienza cardiaca della New York Heart Association (NYHA) come III o IV; c. Pazienti che hanno ricevuto trattamento ospedaliero per angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose, o che hanno ricevuto intervento coronarico percutaneo e hanno ricevuto l'ultimo posizionamento di stent entro 6 mesi, o che hanno ricevuto bypass coronarico entro 6 mesi;
• 19. Individui che hanno allergie note, reazioni di ipersensibilità, intolleranze o controindicazioni a qualsiasi componente di V001-BCMA, o che hanno precedentemente sperimentato gravi reazioni allergiche.
• 20. Coloro che sono stati ritenuti non idonei all'infusione o altrimenti non idonei a partecipare allo studio dai ricercatori.