Sikkerhed og effekt af målrettet BCMA In Vivo LV-injektion til tilbagevendende eller refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

• 1. Alder ved underskrivelse af informeret samtykkeerklæring er ≥18 år og ≤65 år;

• 2. For kohorte 1: tilbagevendende eller refraktær systemisk lupus erythematosus (alle følgende fire punkter skal være opfyldt samtidigt)

  1. Diagnosticeret med SLE i henhold til 2012 SLICC- eller 2019 EULAR/ACR-reviderede kriterier.
  2. Under screeningen viser patienten positive antinukleære antistoffer, og/eller positive anti-ds-DNA-antistoffer, og/eller positive anti-Smith-antistoffer.
  3. Før screening skal patienter have modtaget behandling med glukokortikoider kombineret med immundæmpende midler og/eller biologiske lægemidler i mindst 3 måneder, med en stabil dosis i mere end 2 uger, og sygdommen forbliver aktiv, eller patienten er intolerant over for medicinen.
  4. Under screeningsperioden er SLEDAI-2K-scoren ≥8 point

• 3. For kohorte 2: tilbagevendende eller refraktær IgG4-relateret sygdom (alle tre af følgende kriterier skal være opfyldt samtidigt)

  1. Opfyldt American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019-klassifikationskriterier for IgG4-RD.
  2. Patienter med kliniske manifestationer af tilbagevendende eller refraktær IgG4-RD og ineffektiv konventionel behandling
  3. Opfyldt den kliniske fænotype "Mikulicz-system involvering"

• 4. For kohorte 3: tilbagevendende eller refraktær systemisk sklerose (alle følgende 5 punkter skal være opfyldt samtidigt)

  1. Opfyldt 2013 American College of Rheumatology (ACR) og European League Against Rheumatism (EULAR)-klassifikationskriterier for SSc.
  2. Anti-Scl 70-antistof positivt, eller anti-centromerproteinantistof positivt, eller anti-RNA-polymerase III-antistof positivt
  3. Patienter med en modificeret Rodnan hudscore (mRSS) på ≥10 ved screening
  4. Før screening skal patienter have modtaget behandling med glukokortikoider kombineret med immundæmpende midler og/eller biologiske lægemidler i mindst 3 måneder, med en stabil dosis i mere end 2 uger, og sygdommen forbliver aktiv eller utålelig.

• 5. For kohorte 4: tilbagevendende eller refraktær idiopatisk inflammatorisk myopati (alle følgende 5 kriterier skal være opfyldt)

  1. Opfyldt 2017 EULAR/ACR-klassifikationskriterier for inflammatorisk myopati (inkluderer dermatomyositis DM, polymyositis PM, anti-syntetase-syndrom ASS og nekrotiserende myositis NM).
  2. Mindst et myositis-specifikt antistof (MSA) eller myositis-associeret antistof (MAA) positivt (+ eller derover)
  3. Under screeningsperioden opfylder patienten 2 af følgende kriterier: PGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm skala); PtGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm skala); HAQ>0,25; en eller flere muskel enzymer er forhøjede (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; overordnet muskel ekstrinsisk vurdering (MDAAT) ≥2,0cm (VAS-10cm skala)
  4. Efter mindst 3 måneders behandling med glukokortikoider og immundæmpende midler og/eller biologiske lægemidler, med stabile doser i mere end 2 uger, forbliver sygdommen aktiv, eller patienten er intolerant over for medicinen.
  5. Aktiv myositis er til stede i muskelbiopsi eller muskel-MRT under screeningsperioden eller inden for de første 6 måneder før screeningsperioden.

• 6. For kohorte 5: tilbagevendende eller refraktær AAV (alle tre af følgende betingelser skal være opfyldt samtidigt)

  1. Ifølge 2022 ACR/EULAR-kriterier diagnosticeres patienten med AAV (GPA- eller MPA-subtype). Ifølge KDIGO-retningslinjer, efter 3 måneders behandling med glukokortikoider kombineret med immundæmpende midler som cyclophosphamid eller biologiske lægemidler som rituximab, og dosen er stabil i mere end 2 uger, er sygdommen stadig aktiv, eller patienten er intolerant over for lægemidlet;
  2. Patienten er i øjeblikket eller har været i forløbet for AAV-relaterede antistoffer positive;
  3. Alvorlig sygdom, der kræver behandling (BVAS-score ≥3,0).
• 7. Besidder tilstrækkelig organfunktion
• 8. Mænd med fertilitet og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring indtil 1 år efter administration af undersøgelseslægemidlet. Blodgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder skal være negative ved screening og før infusion;
• 9. Forsøgspersonen eller hans/hendes værge accepterer at deltage i denne kliniske undersøgelse og underskriver informeret samtykkeerklæring (ICF), hvilket indikerer, at han/hun forstår formålet og procedurene for denne kliniske undersøgelse og er villig til at deltage i undersøgelsen.

Eksklusionskriterier:

• 1. For kohorte 1: tilbagevendende eller refraktær systemisk lupus erythematosus

  1. Forsøgspersoner med ukontrolleret lupus-krise inden for 8 uger før screening blev vurderet af undersøgeren som uegnet til deltagelse i denne undersøgelse.
  2. Før screening skal patienter med klinisk signifikant central nervesystem-sygdom eller patologiske forandringer ikke forårsaget af lupus, herunder men ikke begrænset til cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, krampe/anfald, afasi, apopleksi, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, hjerneorganisk syndrom eller psykisk sygdom, udelukkes.
• 2. For kohorte 3: tilbagevendende eller refraktær systemisk sklerose. Højrisiko pulmonal arteriel hypertension, ifølge "Risikostratificering af arteriel pulmonal arteriel hypertension (PAH)" i "Retningslinjer for diagnostik og behandling af pulmonal arteriel hypertension i Kina (2021-udgaven)".
• 3. Tidligere hovedorgantransplantation (som hjerte, lunge, nyre, lever) eller hæmatopoietisk stamcelle/knoglemarvstransplantation.
• 4. Forsøgspersoner med en historie af ≥ Grad 2 blødning inden for 30 dage før screening, vurderet af undersøgeren, blev anset for uegnet til inddragelse.
• 5. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 8 uger før infusion.
• 6. Modtaget enhver behandling ved hjælp af vesicular stomatitis virus G (VSVG) pseudotypevirus.
• 7. Forsøgspersonen har en historie eller bevis for selvmordstanker inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF, eller enhver selvmordsadfærd inden for 12 måneder før underskrivelse af ICF, og forskeren mener, at der er en betydelig risiko for selvmord.
• 8. Gravide eller ammende kvinder;
• 9. Patient har en historie med alvorlig og/eller ukontrolleret lever-, gastrointestinal-, nyre-, lunge-, kardiovaskulær-, psykisk-, neurologisk- eller muskuloskeletalsygdom, hypertension eller enhver anden medicinsk tilstand, som efter undersøgerens mening kan påvirke integriteten af patientens deltagelse i undersøgelsen, eller kan udgøre en fare for forsøgspersonens sikkerhed eller påvirke gyldigheden af undersøgelsesresultaterne.
• 10. Lidet af malign tumor inden for 3 år før screening, undtagen følgende betingelser: modtaget radikal behandling for malign tumor og havde ingen kendt aktiv sygdom inden for ≥3 år før inddragelse; eller havde fuldt behandlet ikke-melanom hudkræft og har i øjeblikket intet tegn på sygdom;
• 11. Modtaget enhver B-celledepleterende biologisk terapi (f.eks. rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab osv.) inden for 3 måneder før infusion, medmindre B-celle-genopretning er bevist.
• 12. Modtaget immundæmpende midler og andre småmolekyle lægemidler inden for 3 dage før infusion.
• 13. Brug af enhver anden klinisk forskningsmedicin inden for 4 uger før infusion. Dog, hvis undersøgelsesbehandlingen er ineffektiv eller sygdommen fremskrider i undersøgelsesperioden, og mindst 3 halveringstider er forløbet før screening, er inddragelse tilladt.
• 14. Patient har modtaget levende vacciner eller levende terapeutiske infektiøse patogener inden for 2 uger før infusion.
• 15. Tilstedeværelse af kronisk og aktiv hepatitis B (undtagen HBV-DNA-niveauer under 500IU/ml), hepatitis C (HCV), humant immundefektvirus (HIV) infektion eller syfilisinfektion;
• 16. Aktiv infektion eksisterer, der kræver intravenøs antibiotikabehandling eller hospitalsindlæggelse;
• 17. Patienter, der har gennemgået større kirurgi andet end diagnostik eller biopsi inden for 4 uger før infusion, eller forventes at gennemgå større kirurgi i undersøgelsesperioden; bemærk: patienter, der planlægger at gennemgå kirurgiske procedurer under lokalbedøvelse, kan deltage i undersøgelsen.

Kyfoplastik eller vertebroplastik betragtes ikke som større kirurgi;

• 18. Tydeleligt bevis for kardiovaskulær sygdom som følger: a. N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. New York Heart Association (NYHA)-klassifikation af hjertesvigt som III eller IV; c. Patienter, der har modtaget indlagt behandling for ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis, eller som har modtaget perkutan koronar intervention og har modtaget den seneste stentplacering inden for 6 måneder, eller som har modtaget koronar bypass-kirurgi inden for 6 måneder;
• 19. Personer, der har kendte allergier, overfølsomhedsreaktioner, intolerancer eller kontraindikationer over for enhver komponent af V001-BCMA, eller som tidligere har oplevet alvorlige allergiske reaktioner.
• 20. Dem, der blev anset for uegnet til infusion eller på anden måde uegnet til deltagelse i undersøgelsen af forskerne.