A Segurança e Eficácia da Injeção In Vivo de LV Dirigida a BCMA para Doenças Autoimunes Recorrentes ou Refratárias

Critérios de Inclusão:

• 1. A idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado é ≥18 anos e ≤65 anos;

• 2. Para a coorte 1: lúpus eritematoso sistémico recorrente ou refratário (todos os seguintes quatro itens devem ser cumpridos simultaneamente)

  1. Diagnosticado com LES de acordo com os critérios revistos de 2012 da SLICC ou de 2019 da EULAR/ACR.
  2. Durante o rastreio, o paciente apresenta anticorpos antinucleares positivos, e/ou anticorpos anti-ds-DNA positivos, e/ou anticorpos anti-Smith positivos.
  3. Antes do rastreio, os pacientes devem ter recebido tratamento com glucocorticoides combinados com imunossupressores e/ou biológicos durante pelo menos 3 meses, com uma dose estável por mais de 2 semanas, e a doença permanece ativa ou o paciente é intolerante à medicação.
  4. Durante o período de rastreio, a pontuação SLEDAI-2K é ≥8 pontos

• 3. Para a coorte 2: doença relacionada com IgG4 recorrente ou refratária (todos os três critérios seguintes devem ser cumpridos simultaneamente)

  1. Cumprir os critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR)/EULAR de 2019 para IgG4-RD.
  2. Pacientes com manifestações clínicas de doença relacionada com IgG4 recorrente ou refratária e tratamento convencional ineficaz
  3. Cumprir o fenótipo clínico de "envolvimento de Mikulicz-sistema"

• 4. Para a coorte 3: esclerose sistémica recidivante ou refratária (todos os seguintes 5 itens devem ser cumpridos simultaneamente)

  1. Cumprir os critérios de classificação de 2013 do American College of Rheumatology (ACR) e da European League Against Rheumatism (EULAR) para SSc.
  2. Anticorpo anti-Scl 70 positivo, ou anticorpo anti-centrómero positivo, ou anticorpo anti-RNA polimerase III positivo
  3. Pacientes com uma pontuação cutânea de Rodnan modificada (mRSS) de ≥10 no rastreio
  4. Antes do rastreio, os pacientes devem ter recebido tratamento com glucocorticoides combinados com imunossupressores e/ou biológicos durante pelo menos 3 meses, com uma dose estável por mais de 2 semanas, e a doença permanece ativa ou intolerável.

• 5. Para a coorte 4: miopatias inflamatórias idiopáticas recidivantes ou refratárias (todos os seguintes 5 critérios devem ser cumpridos)

  1. Cumprir os critérios de classificação de 2017 da EULAR/ACR para miopatias inflamatórias (incluindo dermatomiosite DM, polimiosite PM, síndrome anti-sintetase ASS e miosite necrosante NM).
  2. Pelo menos um anticorpo específico da miosite (MSA) ou anticorpo associado à miosite (MAA) positivo (+ ou acima)
  3. Durante o período de rastreio, o paciente cumpre 2 dos seguintes critérios: PGA(VAS)≥2cm (escala VAS-10cm); PtGA(VAS)≥2cm (escala VAS-10cm); HAQ>0,25; uma ou mais enzimas musculares estão elevadas (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; avaliação extrínseca muscular global (MDAAT) ≥2,0cm (escala VAS-10cm)
  4. Após pelo menos 3 meses de tratamento com glucocorticoides e imunossupressores e/ou biológicos, com doses estáveis por mais de 2 semanas, a doença permanece ativa ou o paciente é intolerante à medicação.
  5. Presença de miosite ativa na biópsia muscular ou ressonância magnética muscular durante o período de rastreio ou nos primeiros 6 meses anteriores ao período de rastreio.

• 6. Para a coorte 5: AAV recidivante ou refratária (todas as três condições seguintes devem ser cumpridas simultaneamente)

  1. De acordo com os critérios ACR/EULAR de 2022, o paciente é diagnosticado com AAV (subtipo GPA ou MPA). De acordo com as diretrizes KDIGO, após 3 meses de tratamento com glucocorticoides combinados com imunossupressores como ciclofosfamida ou biológicos como rituximabe, e a dose é estável por mais de 2 semanas, a doença ainda está ativa ou o paciente é intolerante ao fármaco;
  2. O paciente está atualmente ou esteve no decurso de anticorpos relacionados com AAV positivos;
  3. Doença grave que requer tratamento (pontuação BVAS ≥3,0).
• 7. Possuir função orgânica suficiente
• 8. Homens com fertilidade e mulheres em idade fértil devem concordar em usar contraceção eficaz desde o momento em que assinam o formulário de consentimento informado até 1 ano após a administração do fármaco do estudo. Testes de gravidez no sangue para mulheres em idade fértil devem ser negativos no rastreio e antes da infusão;
• 9. O sujeito ou seu responsável legal concorda em participar neste estudo clínico e assina o formulário de consentimento informado (ICF), indicando que compreende o propósito e os procedimentos deste estudo clínico e está disposto a participar no estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1. Para a coorte 1: lúpus eritematoso sistémico recidivante ou refratário

  1. Sujeitos com crise lúpica não controlada dentro de 8 semanas antes do rastreio foram avaliados pelo investigador como inadequados para participação neste estudo.
  2. Antes do rastreio, pacientes com doenças ou alterações patológicas clinicamente significativas do sistema nervoso central não causadas por lúpus, incluindo, mas não se limitando a, acidente vascular cerebral, aneurisma, epilepsia, convulsão/convulsão, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou doença mental, devem ser excluídos.
• 2. Para a coorte 3: esclerose sistémica recidivante ou refratária. Hipertensão arterial pulmonar de alto risco, de acordo com a "Estratificação de Risco da Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH)" nas "Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar na China (Edição de 2021)".
• 3. Histórico de transplante de órgão principal (como coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas/medula óssea.
• 4. Sujeitos com um histórico de hemorragia ≥ Grau 2 dentro de 30 dias antes do rastreio, conforme avaliado pelo investigador, foram considerados inadequados para inscrição.
• 5. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 8 semanas antes da infusão.
• 6. Recebeu qualquer tratamento utilizando vírus pseudotipo vesicular stomatitis virus G (VSVG).
• 7. O sujeito tem um histórico ou evidência de pensamentos suicidas dentro de 6 meses antes de assinar o ICF, ou qualquer comportamento suicida dentro de 12 meses antes de assinar o ICF, e o investigador acredita que existe um risco significativo de suicídio.
• 8. Mulheres grávidas ou a amamentar;
• 9. O paciente tem um histórico de doenças hepáticas, gastrointestinais, renais, pulmonares, cardiovasculares, psiquiátricas, neurológicas ou musculoesqueléticas graves e/ou não controladas, hipertensão ou qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, possa afetar a integridade da participação do paciente no estudo, ou possa colocar em perigo a segurança do sujeito ou afetar a validade dos resultados do estudo.
• 10. Sofreu de tumor maligno dentro de 3 anos antes do rastreio, exceto nas seguintes condições: recebeu tratamento radical para tumor maligno e não teve doença ativa conhecida dentro de ≥3 anos antes da inscrição; ou teve cancro de pele não melanoma totalmente tratado e atualmente não tem evidência de doença;
• 11. Recebeu qualquer terapia biológica deplecionadora de células B (por exemplo, rituximabe, ocrelizumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, inebilizumabe, etc.) dentro de 3 meses antes da infusão, a menos que seja comprovada a recuperação de células B.
• 12. Recebeu imunossupressores e outros fármacos de pequena molécula dentro de 3 dias antes da infusão.
• 13. Uso de quaisquer outros fármacos de investigação clínica dentro de 4 semanas antes da infusão. No entanto, se o tratamento do estudo for ineficaz ou a doença progredir durante o período do estudo, e pelo menos 3 meias-vidas tenham decorrido antes do rastreio, a inscrição é permitida.
• 14. O paciente recebeu vacinas vivas ou patógenos infecciosos terapêuticos vivos dentro de 2 semanas antes da infusão.
• 15. A presença de hepatite B crónica e ativa (excluindo níveis de HBV-DNA abaixo de 500UI/ml), hepatite C (HCV), infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou infeção por sífilis;
• 16. Existe infeção ativa, requerendo terapia antibiótica intravenosa ou hospitalização;
• 17. Pacientes que realizaram cirurgia major além do diagnóstico ou biópsia dentro de 4 semanas antes da infusão, ou esperam realizar cirurgia major durante o período do estudo; nota: pacientes que planeiam realizar procedimentos cirúrgicos sob anestesia local podem participar no estudo.

Cifoplastia ou vertebroplastia não são consideradas cirurgias major;

• 18. Evidência óbvia de doença cardiovascular como segue: a. Péptido natriurético tipo B pró-N-terminal (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. Classificação de insuficiência cardíaca da New York Heart Association (NYHA) como III ou IV; c. Pacientes que receberam tratamento hospitalar por angina instável ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose, ou que receberam intervenção coronária percutânea e receberam a colocação mais recente de stent dentro de 6 meses, ou que receberam cirurgia de bypass da artéria coronária dentro de 6 meses;
• 19. Indivíduos que têm alergias conhecidas, reações de hipersensibilidade, intolerâncias ou contraindicações a qualquer componente do V001-BCMA, ou que previamente experienciaram reações alérgicas graves.
• 20. Aqueles que foram considerados inadequados para infusão ou de outra forma inadequados para participação no estudo pelos investigadores.