de Veiligheid en Werkzaamheid van Gerichte BCMA In Vivo LV-injectie voor Recidiverende of Refractaire Auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

• 1. De leeftijd op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier is ≥18 jaar en ≤65 jaar;

• 2. Voor cohort 1: recidiverende of refractaire systemische lupus erythematosus (alle vier de volgende punten moeten tegelijkertijd worden voldaan)

  1. Gediagnosticeerd met SLE volgens de herziene criteria van SLICC 2012 of EULAR/ACR 2019.
  2. Tijdens screening vertoont de patiënt positieve anti-nucleaire antilichamen, en/of positieve anti-ds-DNA antilichamen, en/of positieve anti-Smith antilichamen.
  3. Voorafgaand aan screening moeten patiënten minimaal 3 maanden behandeling hebben gehad met glucocorticoiden gecombineerd met immunosuppressiva en/of biologische geneesmiddelen, met een stabiele dosering gedurende meer dan 2 weken, en de ziekte blijft actief of de patiënt is intolerant voor de medicatie.
  4. Tijdens de screeningsperiode is de SLEDAI-2K-score ≥8 punten

• 3. Voor cohort 2: recidiverende of refractaire IgG4-gerelateerde ziekte (alle drie de volgende criteria moeten tegelijkertijd worden voldaan)

  1. Voldoen aan de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019 voor IgG4-RD.
  2. Patiënten met klinische manifestaties van recidiverende of refractaire IgG4-RD en ineffectieve conventionele behandeling
  3. Voldoen aan het klinische fenotype van "Mikulicz-systeembetrokkenheid"

• 4. Voor cohort 3: recidiverende of refractaire systemische sclerose (alle vijf de volgende punten moeten tegelijkertijd worden voldaan)

  1. Voldoen aan de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR) en de European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 voor SSc.
  2. Anti-Scl 70 antilichaam positief, of anti-centromeer eiwitantilichaam positief, of anti-RNA polymerase III antilichaam positief
  3. Patiënten met een gemodificeerde Rodnan huidscore (mRSS) van ≥10 bij screening
  4. Voorafgaand aan screening moeten patiënten minimaal 3 maanden behandeling hebben gehad met glucocorticoiden gecombineerd met immunosuppressiva en/of biologische geneesmiddelen, met een stabiele dosering gedurende meer dan 2 weken, en de ziekte blijft actief of is onverdraaglijk.

• 5. Voor cohort 4: recidiverende of refractaire idiopathische inflammatoire myopathieën (alle vijf de volgende criteria moeten worden voldaan)

  1. Voldoen aan de classificatiecriteria EULAR/ACR 2017 voor inflammatoire myopathieën (inclusief dermatomyositis DM, polymyositis PM, anti-synthetase syndroom ASS en necrotiserende myositis NM).
  2. Minstens één myositis-specifiek antilichaam (MSA) of myositis-geassocieerd antilichaam (MAA) positief (+ of hoger)
  3. Tijdens de screeningsperiode voldoet de patiënt aan 2 van de volgende criteria: PGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm schaal); PtGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm schaal); HAQ>0,25; één of meer spierenzymen zijn verhoogd (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; algemene extrinsieke spierbeoordeling (MDAAT) ≥2,0cm (VAS-10cm schaal)
  4. Na minimaal 3 maanden behandeling met glucocorticoiden en immunosuppressiva en/of biologische geneesmiddelen, met stabiele doseringen gedurende meer dan 2 weken, blijft de ziekte actief of is de patiënt intolerant voor de medicatie.
  5. Actieve myositis is aanwezig in spierbiopsie of spier-MRI tijdens de screeningsperiode of binnen de eerste 6 maanden voorafgaand aan de screeningsperiode.

• 6. Voor cohort 5: recidiverende of refractaire AAV (alle drie de volgende voorwaarden moeten tegelijkertijd worden voldaan)

  1. Volgens de ACR/EULAR-criteria van 2022 wordt de patiënt gediagnosticeerd met AAV (GPA of MPA subtype). Volgens de KDIGO-richtlijnen, na 3 maanden behandeling met glucocorticoiden gecombineerd met immunosuppressiva zoals cyclofosfamide of biologische geneesmiddelen zoals rituximab, en de dosis is stabiel gedurende meer dan 2 weken, is de ziekte nog steeds actief of is de patiënt intolerant voor het geneesmiddel;
  2. De patiënt is momenteel of is geweest in de loop van AAV-gerelateerde antilichamen positief;
  3. Ernstige ziekte die behandeling vereist (BVAS-score ≥3,0).
• 7. Beschikken over voldoende orgaanfunctie
• 8. Mannen met vruchtbaarheid en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie vanaf het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot 1 jaar na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bloedzwangerschapstesten voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn bij screening en voorafgaand aan infusie;
• 9. De proefpersoon of zijn/haar voogd stemt in met deelname aan dit klinische onderzoek en ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF), wat aangeeft dat hij/zij het doel en de procedures van dit klinische onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen aan het onderzoek.

Exclusiecriteria:

• 1. Voor cohort 1: recidiverende of refractaire systemische lupus erythematosus

  1. Proefpersonen met ongecontroleerde lupus-crisis binnen 8 weken voorafgaand aan screening werden door de onderzoeker beoordeeld als ongeschikt voor deelname aan deze studie.
  2. Voorafgaand aan screening moeten patiënten met klinisch significante centrale zenuwstelselaandoeningen of pathologische veranderingen niet veroorzaakt door lupus, waaronder maar niet beperkt tot cerebrovasculair accident, aneurysma, epilepsie, convulsie/toeval, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire aandoening, organisch hersen syndroom of psychische aandoening, worden uitgesloten.
• 2. Voor cohort 3: recidiverende of refractaire systemische sclerose. Hoog-risico pulmonale arteriële hypertensie, volgens de "Risicostratificatie van Arteriële Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH)" in de "Richtlijnen voor de Diagnose en Behandeling van Pulmonale Arteriële Hypertensie in China (2021 Editie)".
• 3. Geschiedenis van grote orgaantransplantatie (zoals hart, long, nier, lever) of hematopoëtische stamcel/beenmergtransplantatie.
• 4. Proefpersonen met een geschiedenis van ≥ Graad 2 bloeding binnen 30 dagen voorafgaand aan screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werden geacht ongeschikt te zijn voor insluiting.
• 5. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 8 weken voorafgaand aan infusie.
• 6. Heeft behandeling ondergaan met vesicular stomatitis virus G (VSVG) pseudotype virus.
• 7. De proefpersoon heeft een geschiedenis of bewijs van suïcidale gedachten binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van het ICF, of enig suïcidaal gedrag binnen 12 maanden voorafgaand aan ondertekening van het ICF, en de onderzoeker gelooft dat er een significant risico op zelfmoord bestaat.
• 8. Zwangere of zogende vrouwen;
• 9. De patiënt heeft een geschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde lever-, gastro-intestinale, nier-, long-, cardiovasculaire, psychiatrische, neurologische of musculoskeletale aandoeningen, hypertensie, of enige andere medische aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de integriteit van de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan beïnvloeden, of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de geldigheid van de studieresultaten kan beïnvloeden.
• 10. Lijdt aan maligne tumor binnen 3 jaar voorafgaand aan screening, behalve de volgende voorwaarden: heeft radicale behandeling voor maligne tumor ondergaan en had geen bekende actieve ziekte binnen ≥3 jaar voor insluiting; of had volledig behandeld niet-melanoom huidkanker en heeft momenteel geen bewijs van ziekte;
• 11. Heeft B-cel depleterende biologische therapie (bijv. rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab, enz.) ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan infusie, tenzij B-cel herstel is bewezen.
• 12. Heeft immunosuppressiva en andere kleine molecuul geneesmiddelen ontvangen binnen 3 dagen voorafgaand aan infusie.
• 13. Gebruik van enige andere klinische onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan infusie. Echter, als de studiebehandeling ineffectief is of de ziekte voortschrijdt tijdens de studieperiode, en minimaal 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan screening, is insluiting toegestaan.
• 14. De patiënt heeft levende vaccins of levende therapeutische infectieuze pathogenen ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan infusie.
• 15. De aanwezigheid van chronische en actieve hepatitis B (exclusief HBV-DNA niveaus onder 500IU/ml), hepatitis C (HCV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of syfilis infectie;
• 16. Actieve infectie bestaat, vereist intraveneuze antibioticatherapie of ziekenhuisopname;
• 17. Patiënten die grote chirurgie hebben ondergaan anders dan diagnose of biopsie binnen 4 weken voorafgaand aan infusie, of verwacht worden grote chirurgie te ondergaan tijdens de studieperiode; opmerking: patiënten die geplande chirurgische procedures onder lokale anesthesie ondergaan, kunnen deelnemen aan de studie.

Kyfoplastiek of vertebroplastiek worden niet beschouwd als grote chirurgie;

• 18. Duidelijk bewijs van cardiovasculaire ziekte als volgt: a. N-terminal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. New York Heart Association (NYHA) classificatie van hartfalen als III of IV; c. Patiënten die klinische behandeling hebben ontvangen voor onstabiele angina of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, of die percutane coronaire interventie hebben ondergaan en de laatste stentplaatsing binnen 6 maanden hebben ontvangen, of die coronaire arteriële bypass grafting hebben ondergaan binnen 6 maanden;
• 19. Personen met bekende allergieën, overgevoeligheidsreacties, intoleranties of contra-indicaties voor enig onderdeel van V001-BCMA, of die eerder ernstige allergische reacties hebben ervaren.
• 20. Degenen die door de onderzoekers werden geacht ongeschikt te zijn voor infusie of anderszins ongeschikt voor deelname aan de studie.