Dalargin for Forebygging av Organdysfunksjon ved Høyrisiko Abdominalkirurgi (Dal-PROTECT)
En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av Dalargin for forebygging av postoperativ organdysfunksjon hos pasienter som gjennomgår høyrisiko abdominalkirurgi
Store abdominalkirurgiske inngrep (f.eks. gastrektomi, pankreatektomi, kolektomi) har en høy risiko for livstruende postoperative komplikasjoner, inkludert multiorgansvikt (MODS), akutt nyreskade (AKI), hjerteskade etter ikke-kardial kirurgi (MINS) og alvorlige infeksjoner. Disse komplikasjonene skyldes iskemi-reperfusjonsskade, som fører til oksidativt stress og en systemisk inflammatorisk respons. Til tross for fremskritt innen kirurgiske og anestetiske teknikker, finnes det ingen effektive farmakologiske strategier for personlig forebygging av disse hendelsene, som påvirker rekonvalesens og overlevelse negativt.
I denne sammenhengen har opioidreseptoragonister, spesielt syntetiske analoger av Leu-enkefalin som Dalargin, vist seg som lovende midler for farmakologisk preconditioning. Prekliniske beviser antyder deres evne til å dempe oksidativt stress og inflammasjon ved å modulere sentrale signalveier. Potensialet for disse peptidene til å beskytte endotelfunksjon og redusere organskade utgjør en ny terapeutisk mulighet.
Denne studien tar sikte på å klinisk teste hypotesen om at perioperativ intravenøs infusjon av Dalargin reduserer forekomsten og alvorlighetsgraden av postoperative organdysfunksjoner. Pasienter som gjennomgår høyrisiko abdominalkirurgi vil bli randomisert til å motta enten en 72-timers kontinuerlig infusjon av Dalargin (etter et definert doseringsregime) eller en identisk placeboinfusjon. Studien vil også integrere en vurdering av genetiske polymorfismer (f.eks. i NRF2, OLR1, TLR9-gener) for å utforske personlige tilnærminger til risikostratifisering og forebygging.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie. Studien undersøker effektene av en syntetisk leucin-enkefalin analog (Dalargin) på oksidativ stress, systemisk inflammatorisk respons, organsvikt og infeksjonskomplikasjoner hos pasienter som gjennomgår høyrisiko abdominalkirurgi (f.eks. på maven, bukspyttkjertelen eller tykktarmen).
Mål: Hovedmålet er å vurdere om perioperativ infusjon av Dalargin reduserer forekomsten av et sammensatt endepunkt for postoperativ organdysfunksjon (inkludert akutt respirasjonssvikt-syndrom, akutt nyreskade og sepsis). Sekundære mål inkluderer å vurdere effektene på biomarkører for oksidativ stress (malondialdehyd, karbonylerte proteiner), betennelse (prokalcitonin, interleukin-6, HMGB-1) og hjerteskade (høysensitivt troponin T), samt lengden på intensivavdelingsopphold og sykehusopphold.
Metoder: Totalt 200 pasienter i alderen 18-85 år (ASA I-III) planlagt for elektiv høyrisiko abdominalkirurgi under generell anestesi vil bli randomisert til å motta enten Dalargin eller placebo (0,9% natriumklorid). Studien medikamentet vil bli administrert som en kontinuerlig intravenøs infusjon: 8 ml/time de første 24 timene, etterfulgt av 4 ml/time de neste 48 timene, med start etter anestesiinduksjon. Pasientresultater vil bli evaluert ved hjelp av kliniske skalaer (f.eks. CPIS, KDIGO, APACHE II) og laboratorievurderinger. I tillegg vil genetiske polymorfismer (NRF2, OLR1, TLR9, AGTR1, AQP1) bli analysert for å identifisere prediktorer for organdysfunksjon og muliggjøre personifisert risikostratifisering.
Vitenskapelig nyhet: Dette er den første studien som omfattende evaluerer det organbeskyttende potensialet til en syntetisk enkefalin analog via farmakologisk prekondisjonering i høyrisiko ikke-hjertekirurgi, og kombinerer kliniske endepunkter med biomarkør- og genetisk analyse for å utvikle en personifisert forebyggingsstrategi.
Begrunnelse for utvalgsstørrelse: Utvalgsstørrelsen på 200 deltakere (100/gruppe) ble beregnet basert på den forventede forekomsten av det primære sammensatte endepunktet (postoperativ organdysfunksjon) i kontrollgruppen. Basert på tidligere lignende studier og metaanalyser antar vi en hendelsesrate på 35% i placebogruppen. Vi antar at Dalargin vil redusere denne forekomsten til 20% (absolutt risikoreduksjon på 15%). Med en tosidig alfa på 0,05 og 80% styrke, ved bruk av en chi-kvadrattest, er den nødvendige utvalgsstørrelsen 178 deltakere. For å ta hensyn til en potensiell frafallsrate på omtrent 10%, ble den totale utvalgsstørrelsen økt til 200 deltakere. Denne utvalgsstørrelsen gir også tilstrekkelig styrke (>80%) til å oppdage klinisk meningsfulle forskjeller i viktige sekundære endepunkter, inkludert forekomsten av MINS (Myokardskade etter ikke-hjertekirurgi) og endringer i biomarkørnivåer (f.eks. interleukin-6).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Moscow, Russland, 125284
- S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18 til 85 år.
- Planlagt for elektiv høyrisiko-abdominalkirurgi (f.eks. gastrektomi, pankreatektomi, kolektomi) under generell anestesi.
- American Society of Anesthesiologists (ASA) fysisk status klasse I-III.
- I stand til å gi skriftlig informert samtykke.
Eksklusjonskriterier:
- ASA fysisk status klasse IV eller V.
- Akutt hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene.
- Akutt hjerneslag innen de siste 6 månedene.
- Kronisk hjertesvikt NYHA klasse IV.
- Kronisk nyresykdom stadium 3a eller høyere (ifølge KDIGO).
- Aktiv infeksjonssykdom.
- Eventuell diagnostisert psykisk lidelse (ifølge ICD-10) bekreftet av en psykiater.
- Eventuell nevromuskulær sykdom (ifølge ICD-10).
- Graviditet eller amming.
- Manglende evne til å gjennomgå preoperativ vurdering.
- Tidligere inkludering i denne studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Dalargin
Pasienter i denne gruppen mottar en kontinuerlig intravenøs dose av studielegemiddelet Dalargin (syntetisk leucin-enkefalin analog) i henhold til den forhåndsdefinerte protokollen
|
Dalargin er en syntetisk analog av det endogene opioidpeptidet leucin-enkefalin.
Det leveres som et liofylisert pulver i flasker som inneholder 30 mg.
For administrering rekonstitueres og fortynnes innholdet i én flaske til et totalvolum på 300 ml med 0,9% natriumklorid (fysiologisk saltvann).
Løsningen administreres som en kontinuerlig intravenøs infusjon via en elastomer infusjonspumpe.
Infusjonen starter etter induksjon av anestesi og fortsetter i totalt 72 timer i henhold til følgende regimet: 8 ml/time (leverer 0,8 mg/time) de første 24 timene, etterfulgt av 4 ml/time (leverer 0,4 mg/time) de påfølgende 48 timene.
|
|
Placebo komparator: Placebo
Pasienter i denne armen mottar en kontinuerlig intravenøs infusjon av 0,9 % natriumklorid som placebo, som matcher volumet og administreringsplanen til den aktive armen.
|
En kontinuerlig intravenøs infusjon av 0,9% natriumklorid brukt som en placebokontroll.
Den tilberedes og administreres på identisk måte (volum, varighet, infusjonsutstyr) som den aktive medisinen (Dalargin) for å opprettholde blinding
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av store postoperative komplikasjoner
Tidsramme: 7 dager postoperativt
|
Komplett endepunkt definert som forekomsten av minst ett av følgende innen de første 7 dagene etter operasjon: Myokardskade etter ikke-hjertekirurgi (MINS) (definert som en forhøyet høyfølsom kardial troponin T-verdi med en iskemisk egenskap, uten krav om iskemiske symptomer), akutt nyreskade (i henhold til KDIGO-kriterier), akutt respirasjonssvikt-syndrom (i henhold til Berlin-definisjonen) eller sepsis (i henhold til Sepsis-3-kriterier),
|
7 dager postoperativt
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS)
Tidsramme: 7 dager postoperativt
|
Diagnostisert i henhold til Berlin-definisjonen (tidspunkt, opprinnelse, brystbildediagnostikk, oksygenering)
|
7 dager postoperativt
|
|
Forekomst av akutt nyreskade (AKI)
Tidsramme: 7 dager postoperativt
|
Definert og stadieinndelt i henhold til Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)-kriteriene, basert på serumkreatinin og urinproduksjon.
|
7 dager postoperativt
|
|
Tilfelle av sepsis
Tidsramme: 7 dager postoperativt
|
Definert i henhold til Sepsis-3-kriteriene som en livstruende organdysfunksjon forårsaket av en dysregulert vertsrespons på infeksjon
|
7 dager postoperativt
|
|
Plasmakonstantrasjon av Interleukin-6 (IL-6)
Tidsramme: 24 timer postoperativt
|
Konsentrasjon målt i pikogram per milliliter (pg/ml) ved hjelp av enzymkoblet immunosorbent assay (ELISA).
|
24 timer postoperativt
|
|
Plasmanivå av prokalcitonin
Tidsramme: 24 timer postoperativt
|
Konsentrasjon målt i nanogram per milliliter (ng/ml)
|
24 timer postoperativt
|
|
Lengden på intensivavdelings (ICU) opphold
Tidsramme: Fra operasjon til utskrivning fra intensivavdeling, opptil 30 dager
|
Totalt antall dager tilbrakt på intensivavdeling fra operasjonsdagen til utskrivning
|
Fra operasjon til utskrivning fra intensivavdeling, opptil 30 dager
|
|
Lengde på sykehusopphold
Tidsramme: Fra operasjon til utskrivning fra sykehuset, 30 dager.
|
Totalt antall dager tilbrakt på sykehus fra operasjonsdagen til utskrivelse.
|
Fra operasjon til utskrivning fra sykehuset, 30 dager.
|
|
30-dagers dødelighet fra alle årsaker
Tidsramme: 30 dager postoperativt
|
Død av enhver årsak som inntreffer innen 30 dager etter indeksoperasjonen
|
30 dager postoperativt
|
|
Forekomsten av postoperativ delirium
Tidsramme: 7 dager postoperativt
|
Vurdert ved bruk av Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU) eller 3-Minute Diagnostic Interview for (3D-CAM)
|
7 dager postoperativt
|
|
Nivå av oksidativ stressmarkør (Malondialdehyd, MDA)
Tidsramme: 2 dager postoperativt
|
Plasmakonsentrasjon av malondialdehyd målt i mikromol per liter som en markør for lipidperoksidasjon
|
2 dager postoperativt
|
|
Endring i insulinresistens (HOMA-IR)
Tidsramme: 5 dager postoperativt
|
Endring i Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) indeks fra baseline til postoperativ periode.
|
5 dager postoperativt
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Sjokk
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Multippel organsvikt
- Postoperative komplikasjoner
- Spinocerebellar ataksi 23
- Farmasøytiske preparater
- Uorganiske kjemikalier
- Klorforbindelser
- Krystalloidløsninger
- Isotoniske løsninger
- Løsninger
- Natriumforbindelser
- Klorider
- Saltsyre
- Saltoppløsning
- Natriumklorid
- enkephalin-Leu, Ala(2)-Arg(6)-
Andre studie-ID-numre
- BOTKIN-DAL-PROTECT-01
- EC #6/25/5 (Annet stipend/finansieringsnummer: Independ Ethics Committee of the S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Sccientific and Clinical Center)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .