Dalargin do zapobiegania dysfunkcji narządów w chirurgii brzusznej wysokiego ryzyka (Dal-PROTECT)
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne dalarginu w zapobieganiu pooperacyjnej dysfunkcji narządów u pacjentów poddawanych wysokiego ryzyka operacjom brzusznym
Duże operacje jamy brzusznej (np. gastrektomia, pankreatektomia, kolektomia) wiążą się z wysokim ryzykiem zagrażających życiu powikłań pooperacyjnych, w tym zespołu wielonarządowej dysfunkcji (MODS), ostrego uszkodzenia nerek (AKI), uszkodzenia mięśnia sercowego po operacjach niekardiochirurgicznych (MINS) i ciężkich infekcji. Te powikłania są spowodowane uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym, prowadzącym do stresu oksydacyjnego i ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Pomimo postępów w technikach chirurgicznych i anestezjologicznych, nie ma skutecznych strategii farmakologicznych do spersonalizowanej prewencji tych zdarzeń, co negatywnie wpływa na powrót do zdrowia i przeżycie.
W tym kontekście agonistów receptorów opioidowych, szczególnie syntetyczne analogi Leu-enkefaliny, takie jak Dalargin, pojawiły się jako obiecujące środki do farmakologicznego kondycjonowania wstępnego. Dowody przedkliniczne sugerują ich zdolność do łagodzenia stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego poprzez modulację kluczowych szlaków sygnałowych. Potencjał tych peptydów do ochrony funkcji śródbłonka i zmniejszenia uszkodzenia narządów przedstawia nową ścieżkę terapeutyczną.
To badanie ma na celu kliniczne przetestowanie hipotezy, że okołooperacyjna dożylna infuzja Dalarginu zmniejsza częstość i ciężkość pooperacyjnej dysfunkcji narządów. Pacjenci poddawani wysokiego ryzyka operacjom jamy brzusznej będą losowo przydzielani do otrzymywania 72-godzinnej ciągłej infuzji Dalarginu (zgodnie z określonym schematem dawkowania) lub identycznej infuzji placebo. Badanie będzie również obejmować ocenę polimorfizmu genetycznego (np. w genach NRF2, OLR1, TLR9), aby zbadać spersonalizowane podejścia do stratyfikacji ryzyka i prewencji.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
To prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Badanie bada wpływ syntetycznego analogu leucyno-enkefaliny (Dalargin) na stres oksydacyjny, ogólnoustrojową reakcję zapalną, niewydolność narządów oraz powikłania infekcyjne u pacjentów poddawanych wysokiego ryzyka operacjom brzusznym (np. żołądka, trzustki lub jelita grubego).
Cele: Głównym celem jest ocena, czy okołooperacyjna infuzja Dalargin zmniejsza częstość złożonego punktu końcowego pooperacyjnej dysfunkcji narządów (włączając zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostre uszkodzenie nerek i sepsę). Cele drugorzędowe obejmują ocenę jego wpływu na biomarkery stresu oksydacyjnego (malondialdehyd, białka karbonylowane), stanu zapalnego (prokalcytonina, interleukina-6, HMGB-1) oraz uszkodzenia mięśnia sercowego (wysokoczuła troponina T), a także długość pobytu na OIT i w szpitalu.
Metody: Łącznie 200 pacjentów w wieku 18-85 lat (ASA I-III) zakwalifikowanych do planowej wysokiego ryzyka operacji brzusznej w znieczuleniu ogólnym zostanie randomizowanych do otrzymania albo Dalargin, albo placebo (0,9% chlorku sodu). Lek badany będzie podawany w ciągłym wlewie dożylnym: 8 ml/godzinę przez pierwsze 24 godziny, a następnie 4 ml/godzinę przez kolejne 48 godzin, rozpoczynając po indukcji znieczulenia. Wyniki pacjentów będą oceniane przy użyciu skal klinicznych (np. CPIS, KDIGO, APACHE II) oraz badań laboratoryjnych. Dodatkowo, analizowane będą polimorfizmy genetyczne (NRF2, OLR1, TLR9, AGTR1, AQP1) w celu identyfikacji predyktorów dysfunkcji narządów i umożliwienia spersonalizowanej stratyfikacji ryzyka.
Nowość naukowa: To pierwsze badanie kompleksowo oceniające potencjał organoprotekcyjny syntetycznego analogu enkefaliny poprzez farmakologiczne prekondycjonowanie w wysokiego ryzyka operacjach niekardiologicznych, łącząc punkty końcowe kliniczne z analizą biomarkerów i genetyczną w celu opracowania spersonalizowanej strategii prewencyjnej.
Uzasadnienie wielkości próby: Wielkość próby 200 uczestników (100/grupa) została obliczona na podstawie przewidywanej częstości występowania głównego złożonego punktu końcowego (pooperacyjnej dysfunkcji narządów) w grupie kontrolnej. Na podstawie wcześniejszych podobnych badań i metaanaliz zakładamy wskaźnik zdarzeń na poziomie 35% w grupie placebo. Hipotezujemy, że Dalargin zmniejszy tę częstość do 20% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 15%). Przy dwustronnym alfa 0,05 i mocy 80%, stosując test chi-kwadrat, wymagana wielkość próby wynosi 178 uczestników. Aby uwzględnić potencjalny wskaźnik wycofania się około 10%, całkowita wielkość próby została zwiększona do 200 uczestników. Ta wielkość próby zapewnia również odpowiednią moc (>80%) do wykrycia klinicznie istotnych różnic w kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, włączając częstość MINS (uszkodzenia mięśnia sercowego po operacji niekardiologicznej) i zmiany poziomów biomarkerów (np. interleukiny-6).
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Moscow, Rosja, 125284
- S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat.
- Planowana elektryczna operacja brzuszna wysokiego ryzyka (np. gastrektomia, pankreatektomia, kolektomia) w znieczuleniu ogólnym.
- Klasyfikacja fizyczna według Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) klasa I-III.
- Zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody.
Kryteria wyłączenia:
- Klasyfikacja fizyczna ASA klasa IV lub V.
- Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
- Ostry udar mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
- Przewlekła niewydolność serca w klasie IV według NYHA.
- Przewlekła choroba nerek w stadium 3a lub wyższym (według KDIGO).
- Aktywna choroba zakaźna.
- Jakiekolwiek zdiagnozowane zaburzenie psychiczne (według ICD-10) potwierdzone przez psychiatrę.
- Jakakolwiek choroba nerwowo-mięśniowa (według ICD-10).
- Ciaża lub karmienie piersią.
- Niemożność poddania się ocenie przedoperacyjnej.
- Wcześniejsze uczestnictwo w tym badaniu.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Zapobieganie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Poczwórny
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Dalargin
Pacjenci w tej grupie otrzymują ciągłą dożylną infuzję badanego leku Dalargin (syntetyczny analog leucyno-enkefaliny) zgodnie z wcześniej ustalonym protokołem
|
Dalargin jest syntetycznym analogiem endogennego peptydowego opioidu leucyno-enkefaliny.
Jest dostarczany jako liofilizowany proszek w fiolkach zawierających 30 mg.
Do podania, zawartość jednej fiolki jest rekonstytuowana i rozcieńczana do całkowitej objętości 300 ml za pomocą 0,9% chlorku sodu (roztwór fizjologiczny).
Roztwór podaje się w postaci ciągłej infuzji dożylnej za pomocą elastomerowej pompy infuzyjnej.
Infuzja rozpoczyna się po indukcji znieczulenia i trwa łącznie 72 godziny według następującego schematu: 8 ml/godzinę (dostarczając 0,8 mg/godzinę) przez pierwsze 24 godziny, a następnie 4 ml/godzinę (dostarczając 0,4 mg/godzinę) przez kolejne 48 godzin.
|
|
Komparator placebo: Placebo
Pacjenci w tej grupie otrzymują ciągły wlew dożylny 0,9% chlorku sodu jako placebo, zgodny z objętością i harmonogramem podawania w grupie aktywnej.
|
Ciągły wlew dożylny 0,9% roztworu chlorku sodu stosowany jako placebo kontrolne.
Jest przygotowywany i podawany w identyczny sposób (objętość, czas trwania, urządzenie do infuzji) jak lek aktywny (Dalargin), aby zachować zaślepienie
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość występowania poważnych powikłań pooperacyjnych
Ramy czasowe: 7 dni po operacji
|
Złożony punkt końcowy zdefiniowany jako wystąpienie co najmniej jednego z następujących zdarzeń w ciągu pierwszych 7 dni po operacji: uszkodzenie mięśnia sercowego po operacji niekardiochirurgicznej (MINS) (zdefiniowane jako podwyższona wartość wysoko czułej troponiny sercowej T z cechą niedokrwienną, bez wymagania objawów niedokrwiennych), ostre uszkodzenie nerek (zgodnie z kryteriami KDIGO), zespół ostrej niewydolności oddechowej (zgodnie z definicją berlińską) lub sepsa (zgodnie z kryteriami Sepsis-3).
|
7 dni po operacji
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Incydent ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)
Ramy czasowe: 7 dni po operacji
|
Zdiagnozowano zgodnie z definicją berlińską (czas wystąpienia, pochodzenie, obrazowanie klatki piersiowej, utlenowanie)
|
7 dni po operacji
|
|
Częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek (AKI)
Ramy czasowe: 7 dni po operacji
|
Zdefiniowane i określone według kryteriów Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), w oparciu o stężenie kreatyniny w surowicy i wydalanie moczu.
|
7 dni po operacji
|
|
Incydent sepsy
Ramy czasowe: 7 dni po operacji
|
Zdefiniowane zgodnie z kryteriami Sepsis-3 jako zagrażająca życiu dysfunkcja narządowa spowodowana przez nieprawidłową odpowiedź gospodarza na zakażenie
|
7 dni po operacji
|
|
Poziom osoczowy interleukiny-6 (IL-6)
Ramy czasowe: 24 godziny po operacji
|
Stężenie mierzone w pikogramach na mililitr (pg/ml) za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA).
|
24 godziny po operacji
|
|
Poziom prokalcytoniny w osoczu
Ramy czasowe: 24 godziny po operacji
|
Stężenie mierzone w nanogramach na mililitr (ng/ml)
|
24 godziny po operacji
|
|
Długość pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIT)
Ramy czasowe: Od operacji do wypisu z OIOM, do 30 dni
|
Całkowita liczba dni spędzonych na OIOM od dnia operacji do wypisu
|
Od operacji do wypisu z OIOM, do 30 dni
|
|
Długość pobytu w szpitalu
Ramy czasowe: Od operacji do wypisu ze szpitala, 30 dni.
|
Łączna liczba dni spędzonych w szpitalu od dnia operacji do wypisu.
|
Od operacji do wypisu ze szpitala, 30 dni.
|
|
30-dniowa śmiertelność ogólna
Ramy czasowe: 30 dni po operacji
|
Śmierć z jakiejkolwiek przyczyny występująca w ciągu 30 dni po operacji wskaźnikowej
|
30 dni po operacji
|
|
Częstość występowania majaczenia pooperacyjnego
Ramy czasowe: 7 dni pooperacyjnie
|
Ocena przeprowadzona przy użyciu metody oceny splątania dla oddziału intensywnej terapii (CAM-ICU) lub 3-minutowego wywiadu diagnostycznego (3D-CAM)
|
7 dni pooperacyjnie
|
|
Poziom markera stresu oksydacyjnego (Malondialdehyd, MDA)
Ramy czasowe: 2 dni po operacji
|
Stężenie malondialdehydu w osoczu mierzone w mikromolach na litr jako marker peroksydacji lipidów
|
2 dni po operacji
|
|
Zmiana insulinooporności (HOMA-IR)
Ramy czasowe: 5 dni po operacji
|
Zmiana wskaźnika Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) od wartości wyjściowej do okresu pooperacyjnego.
|
5 dni po operacji
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Zaszokować
- Stany patologiczne, oznaki i objawy
- Niewydolność wielonarządowa
- Powikłania pooperacyjne
- Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 23
- Przygotowania farmaceutyczne
- Chemikalia nieorganiczne
- Związki chloru
- Rozwiązania krystaloidalne
- Rozwiązania izotoniczne
- Rozwiązania
- Związki sodu
- Chlorki
- Kwas chlorowodorowy
- Roztwór soli fizjologicznej
- Chlorek sodu
- enkefalina-Leu, Ala(2)-Arg(6)-
Inne numery identyfikacyjne badania
- BOTKIN-DAL-PROTECT-01
- EC #6/25/5 (Inny numer grantu/finansowania: Independ Ethics Committee of the S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Sccientific and Clinical Center)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .