En prospektiv, enarms, multicenter fase II klinisk studie av Chidamide kombinert med Ivonescimab i behandlingen av avansert ikke-småcellet lungekreft med ervervet resistens mot immunterapi og høyt YAP-proteinnivå (NSCLC， YAP)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke må signeres før gjennomføring av noen forsøksrelaterte prosedyrer;
2. Alder ≥18 år;
3. Har histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert (stadium IIIB/IIIC), metastatisk eller tilbakevendende (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke er operabel og ikke egnet for radikal samtidig kjemoterapi/strålebehandling, klassifisert etter 9. utgave av TNM-stadieringssystemet til International Association for the Study of Lung Cancer og American Joint Committee on Cancer.
4. Tidligere har mottatt første-linjes PD-1/PD-L1-hemmer monoterapi eller kombinasjonsterapi, med progresjonsfri overlevelse (PFS) ≥ 6 måneder under det første PD-1/PD-L1-inneholdende behandlingsregimet;
5. Tidligere har kun mottatt første-linjes systemisk behandling;
6. Kan levere 15 stykker biopsiert svulstvev eller svulstvevsseksjoner etter PD-1/PD-L1-behandlingsresistens, patologisk bekreftet som ikke-småcellet lungekreft, og sentralt laboratoriebekreftet høy YAP-proteinekspresjon. Kvalifiserte deltakere frivillig leverer 5-15 seksjoner av svulstvevsprøver fra første diagnose. (YAP-immunhistokjemisk fargeintensitet graderes som 0 (negativ), 1+ (svak), 2+ (moderat), og 3+ (sterk); andelen positive svulstceller graderes som 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%), og 4+ (>75%). YAP IHC-scoren beregnes ved å multiplisere fargeintensiteten med andelen positive svulstceller: YAP IRS = Fargeintensitet (A) × Andel Positive Svulstceller (B). En YAP IHC-score < 6 indikerer lav YAP-ekspresjon, og ≥ 6 indikerer høy YAP-ekspresjon);
7. Asymptomatiske hjerne-metastasepasienter er kvalifisert for inkludering;
8. Palliativ strålebehandling fullført innen 2 uker før studieinkludering er tillatt, og strålebehandlingsrelatert toksisitet har gjenopprettet til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0). Bestrålede lesjoner anses ikke som evaluerbare lesjoner med mindre det er bevis for progresjon etter strålebehandling;

9. Ingen tidligere bruk av tradisjonell kinesisk medisin (TCM) med antikreftvirkning, eller tidligere bruk av TCM med antikreftvirkning ikke mer enn 3 ganger (én dose teller som én gang), og slutt på slik TCM ≥ 2 uker før start av studielegemiddelbehandling.

   Pasienter må oppfylle følgende laboratorietestkrav ved screening:

10. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L uten bruk av vekstfaktorer de siste 14 dagene;
11. Blodplatekantall ≥ 80 × 10⁹/L og hemoglobin ≥ 80 g/L uten blodoverføring de siste 14 dagene;
12. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Øvre Normalgrense (ULN) (pasienter med levermetastase kan ha ALT eller AST ≤ 5 × ULN);
13. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pasienter med levermetastase eller gallvegsobstruerende svulster kan ha ≤ 2,5 × ULN);
14. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininkleringsevne (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 45 ml/min;
15. ECOG prestasjonsstatus score på 0-1;
16. God koagulasjonsfunksjon, definert som International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Forventet overlevelsesperiode > 12 uker;
18. Negativ graviditetstest (gjelder kun for fruktbare kvinner).

Eksklusjonskriterier:

1. Har en historie med alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsforstyrrelser; har signifikante kliniske blødningssymptomer innen 4 uker før inkludering, inkludert men ikke begrenset til gastrointestinal blødning, hemoptyse (definert som hosting eller ekspektorering ≥ 1 teskje friskt blod eller små blodpropper eller kun hosting av blod uten sputum, deltakere med blod i sputum kan inkluderes), neseblødning (unntatt epistaxis og tilbaketrukket neseblod); kontinuerlig antiplatelett eller antikoagulantterapi innen 14 dager før første dose;
2. Historie med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel, gastrointestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig tarmobstruksjon som krever parenteral ernæring), esofagogastriske varicer, alvorlige sår, uhelbredde sår, abdominale fistler, intra-abdominale absesser, eller akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose; omfattende tarmreseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon komplisert med kronisk diaré);
3. Overfølsomhet for noe studielegemiddel eller dets komponenter;
4. Ekskludering av sentralt plaveiselcellet lungekreft som invaderer store blodkar;
5. Pasienter som opplevde Grad 3 eller høyere immunrelaterte bivirkninger med tidligere immunterapilegemidler, og forskere vurderer at immunterapi har sikkerhetsbekymringer med risiko som overstiger nytte;
6. Noen arteriell tromboembolisk hendelse, Grad 3 eller høyere venøs tromboembolisk hendelse som spesifisert av NCI CTCAE 5.0, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati innen 6 måneder før første dose;
7. Akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 4 uker før første dose;
8. Komplisert med alvorlige ukontrollerte samtidige infeksjoner eller andre alvorlige ukontrollerte komorbiditeter, moderat eller alvorlig nyresvikt (f.eks., progressiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, diabetes mellitus, etc.);
9. Aktiv hepatitt B eller C-infeksjon (hepatitt B overflateantigen positiv og hepatitt B virus DNA > 1 × 10³ kopier/mL; hepatitt C virus RNA > 1 × 10³ kopier/mL);
10. Human Immunodeficiency Virus (HIV) infeksjon (HIV-antistoff positiv);
11. Klinisk signifikant aktiv infeksjon, aktiv tuberkulose;
12. Fortid eller nåværende klinisk aktiv interstitiell lungesykdom; nåværende aktiv lungebetennelse; nåværende strålingspneumonitt som krever hormonbehandling;
13. Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (f.eks., alvorlig mental eller nevrologisk sykdom, epilepsi, eller demens ikke stabilt kontrollert av legemidler; ustabil eller dekompensert respirasjons-, kardiovaskulær-, lever-, eller nyresykdom; ukontrollert hypertensjon [dvs. hypertensjon ≥ CTCAE Grad 3 til tross for legemiddelbehandling]; hyperglykemi [fastende blodsukker > 10 mmol/L]);
14. Klinisk signifikant ventrikulær arytmi innen 12 måneder før første dose, atrieflimmer ikke stabilt kontrollert av legemidler, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt, kronisk hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) klassifisering ≥ Grad 2, eller vaskulær sykdom (f.eks., aortaaneurisme med risiko for ruptur), eller andre hjerteforstyrrelser som kan påvirke sikkerhetsvurderingen av studielegemidler (f.eks., ukontrollert arytmi, myokardiskemi, etc.);
15. Fortid eller nåværende samtidig annen ondartet svulst (unntatt velkontrollert ikke-melanom hud basalcellekarsinom, in situ bryst-/livmorhalskreft, og andre ondartede svulster som har vært velkontrollert uten behandling de siste fem årene);
16. Svulstinvasjon av store vaskulære strukturer (f.eks., lungearterie, øvre hulvene, eller nedre hulvene) oppdaget ved screening, eller tydelig nekrose/kavitasjon, som forskere vurderer har høy risiko for blødning;
17. Aktiv blødning eller tar terapeutiske doser av antikoagulantlegemidler med tendens til større blødning;
18. Klinisk ukontrollert pleural væske/ascites/perikardial væske;
19. Deltar for tiden i intervensjonell klinisk studiebehandling, eller mottar andre studielegemidler eller studieapparater innen 2 uker før første dose;
20. Systemisk behandling med kinesiske patentmedisiner indikert for lungekreft eller immunmodulerende legemidler (inkludert tymopeptider, interferoner, interleukiner, unntatt lokal bruk for kontroll av pleural væske) innen 2 uker før første dose;
21. Historie med fast organ eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
22. Diagnose av autoimmun sykdom og mottar systemisk glukokortikoidbehandling eller enhver annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studien. Merk: Fysiologiske doser glukokortikoider (≤ 20 mg/dag prednison eller ekvivalent) er tillatt;
23. Manglende fullstendig gjenoppretting fra toksisitet og/eller komplikasjoner forårsaket av enhver intervensjon før behandlingsstart (dvs. ≤ Grad 1 eller tilbake til utgangspunkt, unntatt tretthet eller hårtap);
24. Vaksinering med levende vaksiner innen 30 dager før første dose (Syklus 1, Dag 1). Merk: Inaktiverte virusvaksiner for sesonginfluensa administrert ved injeksjon er tillatt innen 30 dager før første dose; imidlertid er intranasale attenuert levende influensavaksiner ikke tillatt;
25. Gravide eller ammende kvinner, og fruktbare pasienter som ikke ønsker å bruke prevensjonsmidler;
26. Samtidig annen ondartet svulst som krever behandling;
27. Pasienter som forskere vurderer som upassende for å delta i studien.