Een prospectieve, eenarmige, multicenter, fase II klinische studie van Chidamide gecombineerd met Ivonescimab bij de behandeling van gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom met verworven resistentie tegen immunotherapie en hoge YAP-eiwitexpressie (NSCLC， YAP)

Inclusiecriteria:

1. Voor het uitvoeren van enige proefgerelateerde procedures moet schriftelijke geïnformeerde toestemming zijn ondertekend;
2. Leeftijd ≥18 jaar;
3. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (stadium IIIB/IIIC), gemetastaseerd of recidiverend (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) dat niet operabel is en niet geschikt voor radicale gelijktijdige chemoradiotherapie, zoals geclassificeerd volgens de 9e editie van het TNM-stadiëringssysteem van de International Association for the Study of Lung Cancer en de American Joint Committee on Cancer.
4. Eerder eerstelijns PD-1/PD-L1-remmer monotherapie of combinatietherapie ontvangen, met een progressievrije overleving (PFS) van ≥ 6 maanden onder het initiële PD-1/PD-L1-bevattende behandelingsregime;
5. Eerder alleen eerstelijns systemische behandeling ontvangen;
6. In staat om 15 stukjes gebiopsieerd tumorweefsel of tumorweefselsecties na PD-1/PD-L1-behandelingsresistentie te leveren, pathologisch bevestigd als niet-kleincellig longcarcinoom, en centraal laboratoriumbevestigde hoge YAP-eiwitexpressie. Geschikte proefpersonen verstrekken vrijwillig 5-15 secties van tumorweefselmonsters van de initiële diagnose. (YAP-immunohistochemische kleuringsintensiteit wordt gegradeerd als 0 (negatief), 1+ (zwak), 2+ (matig) en 3+ (sterk); het aandeel positieve tumorcellen wordt gegradeerd als 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) en 4+ (>75%). De YAP IHC-score wordt berekend door de kleuringsintensiteit te vermenigvuldigen met het aandeel positieve tumorcellen: YAP IRS = Kleuringsintensiteit (A) × Aandeel Positieve Tumorcellen (B). Een YAP IHC-score < 6 duidt op lage YAP-expressie, en ≥ 6 duidt op hoge YAP-expressie);
7. Asymptomatische hersenmetastasepatiënten komen in aanmerking voor inclusie;
8. Palliatieve radiotherapie voltooid binnen 2 weken voor studie-inclusie is toegestaan, en radiotherapie-gerelateerde toxiciteit is hersteld tot ≤ Graad 1 (CTCAE 5.0). Bestraalde laesies worden niet als evalueerbare laesies beschouwd, tenzij er bewijs van progressie na radiotherapie is;

9. Geen eerder gebruik van enig traditioneel Chinees geneesmiddel (TCM) met antitumoreffecten, of eerder gebruik van TCM met antitumoreffecten niet meer dan 3 keer (één dosis telt als één keer), en stopzetting van dergelijke TCM voor ≥ 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling.

   Patiënten moeten bij screening voldoen aan de volgende laboratoriumtestvereisten:

10. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L zonder gebruik van groeifactoren in de afgelopen 14 dagen;
11. Bloedplaatjestelling ≥ 80 × 10⁹/L en hemoglobine ≥ 80 g/L zonder bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen;
12. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met levermetastase mogen ALT of AST ≤ 5 × ULN hebben);
13. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (patiënten met levermetastase of biliaire obstructieve tumoren mogen ≤ 2,5 × ULN hebben);
14. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN en creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) ≥ 45 ml/min;
15. ECOG prestatiestatus score van 0-1;
16. Goede stollingsfunctie, gedefinieerd als International Normalized Ratio (INR) of Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Verwachte overlevingstijd > 12 weken;
18. Negatieve zwangerschapstest (alleen van toepassing op vrouwen in de vruchtbare leeftijd).

Exclusiecriteria:

1. Geschiedenis van ernstige bloedingsneiging of stollingsstoornissen; significante klinische bloedsymptomen binnen 4 weken voor inclusie, inclusief maar niet beperkt tot gastro-intestinale bloedingen, hemoptoë (gedefinieerd als hoesten of ophoesten van ≥ 1 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels of alleen bloed hoesten zonder sputum, proefpersonen met bloed in sputum mogen deelnemen), neusbloedingen (exclusief epistaxis en teruggetrokken neusbloed); continue antitrombotische of anticoagulantia therapie binnen 14 dagen voor de eerste dosis;
2. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel, gastro-intestinale obstructie (inclusief onvolledige darmobstructie die parenterale voeding vereist), oesofagogastrische varices, ernstige ulcera, ongenezen wonden, abdominale fistels, intra-abdominale abcessen, of acute gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden voor de eerste dosis; uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie gecompliceerd door chronische diarree);
3. Overgevoeligheid voor enig studie geneesmiddel of de componenten ervan;
4. Uitsluiting van centraal plaveiselcel longcarcinoom dat grote bloedvaten binnendringt;
5. Patiënten die Graad 3 of hogere immuungerelateerde bijwerkingen ervoeren met eerdere immunotherapie geneesmiddelen, en onderzoekers beoordelen dat immunotherapie veiligheidsproblemen heeft met risico's die de voordelen overtreffen;
6. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, Graad 3 of hogere veneuze trombo-embolische gebeurtenis zoals gespecificeerd door NCI CTCAE 5.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis, of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden voor de eerste dosis;
7. Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken voor de eerste dosis;
8. Gecompliceerd met ernstige ongecontroleerde gelijktijdige infecties of andere ernstige ongecontroleerde comorbiditeiten, matige of ernstige nierinsufficiëntie (bijv. progressieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, diabetes mellitus, enz.);
9. Actieve hepatitis B of C infectie (hepatitis B oppervlakteantigeen positief en hepatitis B virus DNA > 1 × 10³ kopieën/mL; hepatitis C virus RNA > 1 × 10³ kopieën/mL);
10. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie (HIV-antilichaam positief);
11. Klinisch significante actieve infectie, actieve tuberculose;
12. Vroegere of huidige klinisch actieve interstitiële longziekte; huidige actieve pneumonie; huidige bestralingspneumonitis die hormoontherapie vereist;
13. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. ernstige psychische of neurologische aandoeningen, epilepsie, of dementie niet stabiel gecontroleerd door geneesmiddelen; onstabiele of gedecompenseerde respiratoire, cardiovasculaire, hepatische of renale ziekten; ongecontroleerde hypertensie [d.w.z. hypertensie ≥ CTCAE Graad 3 ondanks medicatie]; hyperglykemie [nuchtere bloedglucose > 10 mmol/L]);
14. Klinisch significante ventriculaire aritmie binnen 12 maanden voor de eerste dosis, atriumfibrilleren niet stabiel gecontroleerd door geneesmiddelen, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, chronisch hartfalen met New York Heart Association (NYHA) classificatie ≥ Graad 2, of vaatziekten (bijv. aorta-aneurysma met risico op ruptuur), of andere cardiale beperkingen die de veiligheidsevaluatie van studie geneesmiddelen kunnen beïnvloeden (bijv. ongecontroleerde aritmie, myocardischemie, enz.);
15. Vroegere of huidige gelijktijdige andere maligniteiten (behalve goed gecontroleerd niet-melanoom cutaan basaalcelcarcinoom, in situ borst-/baarmoederhalskanker, en andere maligniteiten die de afgelopen vijf jaar goed gecontroleerd zijn zonder behandeling);
16. Tumorbinnendringing van grote vasculaire structuren (bijv. longslagader, vena cava superior, of vena cava inferior) gedetecteerd bij screening, of duidelijke necrose/cavitatie, wat door onderzoekers wordt beoordeeld als een hoog risico op bloedingen;
17. Actieve bloeding of therapeutische doses anticoagulantia geneesmiddelen gebruiken met neiging tot grote bloedingen;
18. Klinisch ongecontroleerde pleuravocht/ascites/pericardiaal vocht;
19. Momenteel deelnemend aan interventionele klinische studiebehandeling, of andere studie geneesmiddelen of studieapparaten ontvangen binnen 2 weken voor de eerste dosis;
20. Systemische behandeling met Chinese patentgeneesmiddelen geïndiceerd voor longkanker of immunomodulerende geneesmiddelen (inclusief thymopetiden, interferonen, interleukinen, exclusief lokaal gebruik voor controle van pleuravocht) binnen 2 weken voor de eerste dosis;
21. Geschiedenis van solide orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie;
22. Diagnose van auto-immuunziekte en systemische glucocorticoïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 7 dagen voor de eerste dosis van de studie. Opmerking: Fysiologische doses glucocorticoïden (≤ 20 mg/dag prednison of equivalent) zijn toegestaan;
23. Niet volledig hersteld van toxiciteit en/of complicaties veroorzaakt door enige interventie voor aanvang van de behandeling (d.w.z. ≤ Graad 1 of terugkeer naar baseline, exclusief vermoeidheid of alopecia);
24. Vaccinatie met levende vaccins binnen 30 dagen voor de eerste dosis (Cyclus 1, Dag 1). Opmerking: Geïnactiveerde virale vaccins voor seizoensgriep toegediend door injectie zijn toegestaan binnen 30 dagen voor de eerste dosis; echter, intranasale verzwakte levende griepvaccins zijn niet toegestaan;
25. Zwangere of zogende vrouwen, en vruchtbare patiënten die geen anticonceptiemaatregelen willen gebruiken;
26. Gelijktijdige andere maligniteiten die behandeling vereisen;
27. Patiënten die door onderzoekers worden beoordeeld als ongeschikt voor deelname aan de studie.