Uno Studio Clinico Prospettico, a Braccio Singolo, Multicentrico, di Fase II su Chidamide in Combinazione con Ivonescimab nel Trattamento del Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Avanzato con Resistenza Acquisita all'Immunoterapia ed Elevata Espressione Proteica di YAP (NSCLC， YAP)

Criteri di inclusione:

1. Il consenso informato scritto deve essere firmato prima di implementare qualsiasi procedura correlata alla sperimentazione;
2. Età ≥18 anni;
3. Avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato (stadio IIIB/IIIC), metastatico o recidivante (stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente, non operabile e non idoneo per chemioradioterapia concomitante radicale, come classificato dalla 9a edizione del sistema di stadiazione TNM dell'International Association for the Study of Lung Cancer e dell'American Joint Committee on Cancer.
4. Precedentemente ricevuto monoterapia o terapia di combinazione con inibitore PD-1/PD-L1 di prima linea, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) di ≥ 6 mesi sotto il regime di trattamento iniziale contenente PD-1/PD-L1;
5. Precedentemente ricevuto solo trattamento sistemico di prima linea;
6. In grado di fornire 15 pezzi di tessuto tumorale bioptato o sezioni di tessuto tumorale dopo resistenza al trattamento con PD-1/PD-L1, confermato patologicamente come carcinoma polmonare non a piccole cellule, e confermato centralmente in laboratorio con elevata espressione proteica di YAP. I soggetti idonei forniscono volontariamente 5-15 sezioni di campioni di tessuto tumorale dalla diagnosi iniziale. (L'intensità della colorazione immunoistochimica per YAP è classificata come 0 (negativa), 1+ (debole), 2+ (moderata) e 3+ (forte); la proporzione di cellule tumorali positive è classificata come 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) e 4+ (>75%). Il punteggio IHC per YAP è calcolato moltiplicando l'intensità di colorazione per la proporzione di cellule tumorali positive: YAP IRS = Intensità di colorazione (A) × Proporzione di cellule tumorali positive (B). Un punteggio IHC per YAP < 6 indica bassa espressione di YAP, e ≥ 6 indica alta espressione di YAP);
7. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche sono idonei per l'arruolamento;
8. È consentita la radioterapia palliativa completata entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio, e la tossicità correlata alla radioterapia si è ripresa a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0). Le lesioni irradiate non sono considerate lesioni valutabili a meno che non vi sia evidenza di progressione dopo la radioterapia;

9. Nessun uso precedente di qualsiasi medicina tradizionale cinese (MTC) con effetti antitumorali, o uso precedente di MTC con effetti antitumorali non più di 3 volte (una dose conta come una volta), e interruzione di tale MTC per ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco dello studio.

   I pazienti devono soddisfare i seguenti requisiti di laboratorio allo screening:

10. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L senza l'uso di fattori di crescita negli ultimi 14 giorni;
11. Conta piastrinica ≥ 80 × 10⁹/L ed emoglobina ≥ 80 g/L senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni;
12. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × Limite Superiore del Normale (ULN) (ai pazienti con metastasi epatiche è consentito avere ALT o AST ≤ 5 × ULN);
13. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (ai pazienti con metastasi epatiche o tumori ostruttivi biliari è consentito ≤ 2,5 × ULN);
14. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min;
15. Punteggio di performance status ECOG di 0-1;
16. Buona funzione coagulativa, definita come Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Tempo di sopravvivenza atteso > 12 settimane;
18. Test di gravidanza negativo (applicabile solo a donne in età fertile).

Criteri di esclusione:

1. Avere una storia di grave tendenza emorragica o disturbi della coagulazione; avere sintomi di sanguinamento clinicamente significativi entro 4 settimane prima dell'arruolamento, inclusi ma non limitati a sanguinamento gastrointestinale, emottisi (definita come tosse o espettorazione di ≥ 1 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue o solo tosse con sangue senza espettorato, i soggetti con sangue nell'espettorato sono ammessi all'arruolamento), epistassi (escluso il sangue retro-nasale); terapia antiaggregante piastrinica o anticoagulante continua entro 14 giorni prima della prima dose;
2. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), varici esofageo-gastriche, ulcere gravi, ferite non guarite, fistole addominali, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima della prima dose; resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue complicata da diarrea cronica);
3. Ipersensibilità a qualsiasi farmaco dello studio o ai suoi componenti;
4. Esclusione del carcinoma polmonare a cellule squamose centrale che invade grandi vasi sanguigni;
5. Pazienti che hanno sperimentato reazioni avverse correlate all'immunità di Grado 3 o superiore con farmaci immunoterapici precedenti, e i ricercatori valutano che l'immunoterapia abbia problemi di sicurezza con rischi che superano i benefici;
6. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, evento tromboembolico venoso di Grado 3 o superiore come specificato da NCI CTCAE 5.0, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi prima della prima dose;
7. Riaccensione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 4 settimane prima della prima dose;
8. Complicato da infezioni concomitanti gravi non controllate o altre comorbilità gravi non controllate, compromissione renale moderata o grave (ad esempio, infezione progressiva, ipertensione non controllata, diabete mellito, ecc.);
9. Infezione attiva da epatite B o C (antigene di superficie dell'epatite B positivo e DNA del virus dell'epatite B > 1 × 10³ copie/mL; RNA del virus dell'epatite C > 1 × 10³ copie/mL);
10. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV positivi);
11. Infezione attiva clinicamente significativa, tubercolosi polmonare attiva;
12. Malattia interstiziale polmonare clinicamente attiva passata o attuale; polmonite attiva attuale; polmonite da radiazioni attuale che richiede terapia ormonale;
13. Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad esempio, malattie mentali o neurologiche gravi, epilessia o demenza non stabilmente controllate da farmaci; malattie respiratorie, cardiovascolari, epatiche o renali instabili o scompensate; ipertensione non controllata [cioè ipertensione ≥ Grado 3 CTCAE nonostante il trattamento farmacologico]; iperglicemia [glicemia a digiuno > 10 mmol/L]);
14. Aritmia ventricolare clinicamente significativa entro 12 mesi prima della prima dose, fibrillazione atriale non stabilmente controllata da farmaci, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con classificazione della New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2, o malattie vascolari (ad esempio, aneurisma aortico a rischio di rottura), o altri compromissioni cardiache che possono influenzare la valutazione della sicurezza dei farmaci dello studio (ad esempio, aritmia non controllata, ischemia miocardica, ecc.);
15. Passato o attuale concomitante con altri tumori maligni (tranne carcinoma cutaneo a cellule basali non melanoma ben controllato, carcinoma mammario/cervicale in situ e altri tumori maligni che sono stati ben controllati senza trattamento negli ultimi cinque anni);
16. Invasione tumorale di grandi strutture vascolari (ad esempio, arteria polmonare, vena cava superiore o inferiore) rilevata allo screening, o necrosi/cavitazione evidente, che è giudicata dai ricercatori ad alto rischio di sanguinamento;
17. Sanguinamento attivo o assunzione di dosi terapeutiche di farmaci anticoagulanti con tendenza a sanguinamenti maggiori;
18. Versamento pleurico/ascite/versamento pericardico clinicamente non controllato;
19. Attualmente partecipante a trattamento di studio clinico interventistico, o ricezione di altri farmaci o dispositivi di studio entro 2 settimane prima della prima dose;
20. Trattamento sistemico con farmaci brevettati cinesi indicati per il cancro del polmone o farmaci immunomodulatori (inclusi timopeptidi, interferoni, interleuchine, escluso l'uso locale per controllare il versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima dose;
21. Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali ematopoietiche;
22. Diagnosi di malattia autoimmune e ricezione di terapia sistemica con glucocorticoidi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio. Nota: Sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤ 20 mg/giorno di prednisone o equivalente);
23. Mancato recupero completo dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima dell'inizio del trattamento (cioè ≤ Grado 1 o ritorno al basale, esclusa la fatica o l'alopecia);
24. Vaccinazione con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1). Nota: Sono consentiti vaccini virali inattivati per l'influenza stagionale somministrati per iniezione entro 30 giorni prima della prima dose; tuttavia, non sono consentiti vaccini influenzali attenuati vivi intranasali;
25. Donne in gravidanza o in allattamento, e pazienti fertili non disposti a utilizzare misure contraccettive;
26. Concomitante con altri tumori maligni che richiedono trattamento;
27. Pazienti giudicati dai ricercatori non idonei a partecipare allo studio.