면역치료제에 대한 획득 내성과 고 YAP 단백질 발현을 보이는 진행성 비소세포폐암 환자에서 치다미드와 이보네시맙의 병용 치료에 대한 전향적, 단일군, 다기관, 2상 임상 연구 (NSCLC， YAP)

포함 기준:

1. 시험 관련 절차를 수행하기 전에 서면 동의서가 서명되어야 함;
2. 연령 ≥18세;
3. 국제폐암학회 및 미국암공동위원회의 TNM 병기 분류 제9판에 따라 국소 진행성(IIIB/IIIC기), 전이성 또는 재발성(IV기) 비소세포폐암(NSCLC)으로 조직학적 또는 세포학적으로 확인되었으며, 수술 불가능하고 근치적 동시 항암화학방사선요법에 적합하지 않음;
4. 이전에 일차 PD-1/PD-L1 억제제 단독요법 또는 병용요법을 받았으며, 초기 PD-1/PD-L1 포함 치료 요법 하에서 무진행생존기간(PFS) ≥ 6개월;
5. 이전에 일차 전신 치료만 받음;
6. PD-1/PD-L1 치료 저항 후 생검된 종양 조직 15개 또는 종양 조직 절편을 제공할 수 있으며, 병리학적으로 비소세포폐암으로 확인되고 중앙 연구실에서 YAP 단백질 고발현이 확인됨. 적격 대상자는 자발적으로 초기 진단 시 종양 조직 샘플 5-15개 절편을 제공함. (YAP 면역조직화학 염색 강도는 0(음성), 1+(약함), 2+(중등도), 3+(강함)으로 등급이 매겨지며; 양성 종양 세포 비율은 0(0-5%), 1+(6-25%), 2+(26-50%), 3+(51-75%), 4+(>75%)로 등급이 매겨짐. YAP IHC 점수는 염색 강도에 양성 종양 세포 비율을 곱하여 계산됨: YAP IRS = 염색 강도(A) × 양성 종양 세포 비율(B). YAP IHC 점수 < 6은 YAP 저발현을 나타내며, ≥ 6은 YAP 고발현을 나타냄);
7. 무증상 뇌전이 환자는 등록 가능;
8. 연구 등록 전 2주 이내에 완료된 완화적 방사선 치료는 허용되며, 방사선 치료 관련 독성이 ≤ 1등급(CTCAE 5.0)으로 회복됨. 방사선 조사된 병변은 방사선 치료 후 진행 증거가 없는 한 평가 가능한 병변으로 간주되지 않음;

9. 이전에 항종양 효과가 있는 한약을 사용한 적이 없거나, 항종양 효과가 있는 한약을 3회 이하로 사용했으며(1회 투약 기준), 연구 약물 치료 시작 전 ≥ 2주 동안 해당 한약을 중단함.

   선별 시 환자는 다음 실험실 검사 요구 사항을 충족해야 함:

10. 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L(지난 14일간 성장인자 사용 없음);
11. 혈소판 수 ≥ 80 × 10⁹/L 및 혈색소 ≥ 80 g/L(지난 14일간 수혈 없음);
12. 아스파테이트아미노전이효소(AST) 및 알라닌아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 × 상한 정상치(ULN)(간전이 환자는 ALT 또는 AST ≤ 5 × ULN 허용);
13. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN(간전이 또는 담도 폐쇄성 종양 환자는 ≤ 2.5 × ULN 허용);
14. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN 및 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault 공식으로 계산) ≥ 45 ml/min;
15. ECOG 수행 상태 점수 0-1;
16. 양호한 응고 기능, 국제표준화비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5 × ULN으로 정의;
17. 예상 생존 기간 > 12주;
18. 음성 임신 검사(가임기 여성에만 해당).

제외 기준:

1. 심한 출혈 경향 또는 응고 장애 병력이 있음; 등록 전 4주 이내에 상당한 임상적 출혈 증상이 있음(위장관 출혈, 객혈[기침 또는 가래로 ≥ 1작은 숟가락의 신선한 혈액 또는 작은 혈전을 배출하거나 가래 없이 피만 기침하는 것으로 정의, 가래에 피가 섞인 대상자는 등록 가능], 코피[비출혈 및 후비출혈 제외] 포함); 첫 투약 전 14일 이내에 지속적인 항혈소판 또는 항응고 치료;
2. 첫 투약 전 6개월 이내에 위장관 천공 및/또는 누공, 위장관 폐쇄(정맥 영양이 필요한 불완전 장폐쇄 포함), 식도정맥류, 심한 궤양, 치유되지 않은 상처, 복강 누공, 복강 내 농양 또는 급성 위장관 출혈 병력; 광범위한 장 절제(부분 대장 절제 또는 만성 설사를 동반한 광범위 소장 절제);
3. 임상시험 약물 또는 그 성분에 과민 반응이 있음;
4. 대혈관을 침범한 중심성 편평세포폐암 제외;
5. 이전 면역치료제로 인해 3등급 이상의 면역관련 이상반응을 경험한 환자이며, 연구자가 면역치료가 이익보다 위험이 큰 안전성 우려가 있다고 평가함;
6. 첫 투약 전 6개월 이내에 NCI CTCAE 5.0에 명시된 동맥 혈전색전증 사건, 3등급 이상 정맥 혈전색전증 사건, 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증;
7. 첫 투약 전 4주 이내에 만성폐쇄성폐질환의 급성 악화;
8. 심각하게 조절되지 않는 동시 감염 또는 기타 심각하게 조절되지 않는 동반 질환, 중등도 또는 중증 신장 손상(예: 진행성 감염, 조절되지 않는 고혈압, 당뇨병 등)이 합병됨;
9. 활동성 B형 또는 C형 간염 감염(B형 간염 표면항원 양성 및 B형 간염 바이러스 DNA > 1 × 10³ copies/mL; C형 간염 바이러스 RNA > 1 × 10³ copies/mL);
10. 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염(HIV 항체 양성);
11. 임상적으로 유의한 활동성 감염, 활동성 폐결핵;
12. 과거 또는 현재 임상적으로 활동성 간질성폐질환; 현재 활동성 폐렴; 현재 호르몬 치료가 필요한 방사선폐렴;
13. 심각하거나 조절되지 않는 전신 질환의 증거(예: 약물로 안정적으로 조절되지 않는 심한 정신 또는 신경 질환, 간질 또는 치매; 불안정하거나 비보상성 호흡기, 심혈관, 간 또는 신장 질환; 조절되지 않는 고혈압[즉, 약물 치료에도 불구하고 고혈압 ≥ CTCAE 3등급]; 고혈당[공복 혈당 > 10 mmol/L]);
14. 첫 투약 전 12개월 이내에 임상적으로 유의한 심실 부정맥, 약물로 안정적으로 조절되지 않는 심방세동, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 뉴욕심장학회(NYHA) 분류 ≥ 2등급의 만성 심부전, 또는 혈관 질환(예: 파열 위험이 있는 대동맥류), 또는 임상시험 약물의 안전성 평가에 영향을 미칠 수 있는 기타 심장 손상(예: 조절되지 않는 부정맥, 심근 허혈 등);
15. 과거 또는 현재 다른 악성 종양이 동시에 발생함(잘 조절된 비흑색종 피부 기저세포암, 유방/자궁경부 상피내암 및 지난 5년간 치료 없이 잘 조절된 기타 악성 종양 제외);
16. 선별 시 검출된 대혈관 구조물(예: 폐동맥, 상대정맥 또는 하대정맥)에 종양 침범 또는 명백한 괴사/공동 형성이 있으며, 연구자가 출혈 위험이 높다고 판단함;
17. 활동성 출혈 또는 대출혈 경향이 있는 치료 용량의 항응고제 복용;
18. 임상적으로 조절되지 않는 흉수/복수/심낭삼출액;
19. 현재 중재적 임상시험 치료에 참여 중이거나, 첫 투약 전 2주 이내에 다른 임상시험 약물 또는 임상시험 장치를 받음;
20. 첫 투약 전 2주 이내에 폐암 적응증이 있는 중성약 또는 면역조절제(흉막삼출액 조절을 위한 국소 사용 제외, 티모펩타이드, 인터페론, 인터루킨 포함)로 전신 치료;
21. 실질 장기 또는 조혈모세포 이식 병력;
22. 자가면역질환 진단 및 연구 첫 투약 7일 이내에 전신 글루코코르티코이드 치료 또는 기타 형태의 면역억제 치료를 받음. 참고: 생리적 용량의 글루코코르티코이드(≤ 20 mg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량)는 허용됨;
23. 치료 시작 전 모든 중재로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 완전히 회복되지 않음(즉, ≤ 1등급 또는 기저치로 회귀, 피로 또는 탈모 제외);
24. 첫 투약(주기 1, 1일차) 전 30일 이내에 생백신 접종. 참고: 첫 투약 전 30일 이내에 주사로 투여되는 계절성 인플루엔자 불활성화 바이러스 백신은 허용됨; 그러나 코내 감약 생인플루엔자 백신은 허용되지 않음;
25. 임신 중이거나 수유 중인 여성 및 피임 조치를 사용하지 않으려는 가임기 환자;
26. 치료가 필요한 다른 악성 종양이 동시에 발생함;
27. 연구자가 연구 참여에 부적합하다고 판단한 환자.