Um Estudo Clínico Prospectivo, de Braço Único, Multicêntrico, de Fase II de Chidamida Combinada com Ivonescumabe no Tratamento de Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas Avançado com Resistência Adquirida à Imunoterapia e Alta Expressão da Proteína YAP (NSCLC， YAP)

Critérios de Inclusão:

1. O consentimento informado por escrito deve ser assinado antes da implementação de quaisquer procedimentos relacionados com o ensaio;
2. Idade ≥18 anos;
3. Ter cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado (estádio IIIB/IIIC), metastático ou recorrente (estádio IV) confirmado histológica ou citologicamente, que não seja operável e não seja adequado para quimiorradioterapia concomitante radical, conforme classificado pela 9.ª edição do sistema de estadiamento TNM da International Association for the Study of Lung Cancer e da American Joint Committee on Cancer.
4. Ter recebido previamente monoterapia ou terapia combinada com inibidor de PD-1/PD-L1 em primeira linha, com sobrevivência livre de progressão (SLP) ≥ 6 meses sob o regime de tratamento inicial contendo PD-1/PD-L1;
5. Ter recebido apenas tratamento sistémico de primeira linha;
6. Capaz de fornecer 15 peças de tecido tumoral biopsiado ou secções de tecido tumoral após resistência ao tratamento com PD-1/PD-L1, confirmado patologicamente como cancro do pulmão de não pequenas células, e confirmado laboratorialmente como expressão elevada da proteína YAP. Os sujeitos elegíveis fornecem voluntariamente 5-15 secções de amostras de tecido tumoral do diagnóstico inicial. (A intensidade da coloração imuno-histoquímica YAP é classificada como 0 (negativa), 1+ (fraca), 2+ (moderada) e 3+ (forte); a proporção de células tumorais positivas é classificada como 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) e 4+ (>75%). A pontuação IHC YAP é calculada multiplicando a intensidade da coloração pela proporção de células tumorais positivas: IRS YAP = Intensidade da Coloração (A) × Proporção de Células Tumorais Positivas (B). Uma pontuação IHC YAP < 6 indica expressão baixa de YAP, e ≥ 6 indica expressão elevada de YAP);
7. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas são elegíveis para inscrição;
8. É permitida radioterapia paliativa concluída dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo, e a toxicidade relacionada com a radioterapia recuperou para ≤ Grau 1 (CTCAE 5.0). As lesões irradiadas não são consideradas lesões avaliáveis, a menos que haja evidência de progressão após radioterapia;

9. Nenhum uso prévio de qualquer medicamento tradicional chinês (MTC) com efeitos antitumorais, ou uso prévio de MTC com efeitos antitumorais não superior a 3 vezes (uma dose conta como uma vez), e descontinuação de tal MTC por ≥ 2 semanas antes do início do tratamento com o medicamento do estudo.

   Os pacientes devem cumprir os seguintes requisitos de testes laboratoriais no rastreio:

10. Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L sem uso de fatores de crescimento nos últimos 14 dias;
11. Contagem de plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L e hemoglobina ≥ 80 g/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias;
12. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Limite Superior do Normal (LSN) (pacientes com metástase hepática podem ter ALT ou AST ≤ 5 × LSN);
13. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (pacientes com metástase hepática ou tumores obstrutivos biliares podem ter ≤ 2,5 × LSN);
14. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e taxa de depuração da creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min;
15. Estado de desempenho ECOG com pontuação de 0-1;
16. Boa função de coagulação, definida como Razão Normalizada Internacional (RNI) ou Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
17. Tempo de sobrevivência esperado > 12 semanas;
18. Teste de gravidez negativo (aplicável apenas a mulheres com potencial de engravidar).

Critérios de Exclusão:

1. Ter histórico de tendência hemorrágica grave ou distúrbios de coagulação; ter sintomas de hemorragia clínica significativa dentro de 4 semanas antes da inscrição, incluindo, mas não se limitando a, hemorragia gastrointestinal, hemoptise (definida como tosse ou expetoração de ≥ 1 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos ou apenas tosse com sangue sem expetoração, sujeitos com sangue na expetoração são permitidos para inscrição), epistaxe (excluindo sangue nasal retraído); terapia antiplaquetária ou anticoagulante contínua dentro de 14 dias antes da primeira dose;
2. Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta requerendo nutrição parenteral), varizes esofagogástricas, úlceras graves, feridas não cicatrizadas, fístulas abdominais, abcessos intra-abdominais ou hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses antes da primeira dose; ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado complicada com diarreia crónica);
3. Hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou seus componentes;
4. Exclusão de cancro do pulmão de células escamosas central invadindo grandes vasos sanguíneos;
5. Pacientes que experienciaram reações adversas relacionadas com imunidade de Grau 3 ou superior com medicamentos de imunoterapia prévia, e os investigadores avaliam que a imunoterapia tem preocupações de segurança com riscos superiores aos benefícios;
6. Qualquer evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de Grau 3 ou superior conforme especificado pelo NCI CTCAE 5.0, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 6 meses antes da primeira dose;
7. Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
8. Complicação com infeções concorrentes graves não controladas ou outras comorbilidades graves não controladas, comprometimento renal moderado ou grave (por exemplo, infeção progressiva, hipertensão não controlada, diabetes mellitus, etc.);
9. Infeção ativa por hepatite B ou C (antigénio de superfície da hepatite B positivo e DNA do vírus da hepatite B > 1 × 10³ cópias/mL; RNA do vírus da hepatite C > 1 × 10³ cópias/mL);
10. Infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) (anticorpo VIH positivo);
11. Infeção ativa clinicamente significativa, tuberculose pulmonar ativa;
12. Doença pulmonar intersticial clinicamente ativa passada ou atual; pneumonia ativa atual; pneumonite por radiação atual requerendo terapia hormonal;
13. Evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas (por exemplo, doenças mentais ou neurológicas graves, epilepsia ou demência não controlada de forma estável por medicamentos; doenças respiratórias, cardiovasculares, hepáticas ou renais instáveis ou descompensadas; hipertensão não controlada [ou seja, hipertensão ≥ Grau 3 CTCAE apesar de tratamento medicamentoso]; hiperglicemia [glicemia em jejum > 10 mmol/L]);
14. Arritmia ventricular clinicamente significativa dentro de 12 meses antes da primeira dose, fibrilhação auricular não controlada de forma estável por medicamentos, angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crónica com classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2, ou doenças vasculares (por exemplo, aneurisma da aorta em risco de rutura), ou outros comprometimentos cardíacos que possam afetar a avaliação de segurança dos medicamentos do estudo (por exemplo, arritmia não controlada, isquemia miocárdica, etc.);
15. Passado ou atual concorrência de outros tumores malignos (exceto carcinoma basocelular cutâneo não melanoma bem controlado, cancro da mama/cervical in situ, e outros tumores malignos que tenham sido bem controlados sem tratamento nos últimos cinco anos);
16. Invasão tumoral de grandes estruturas vasculares (por exemplo, artéria pulmonar, veia cava superior ou veia cava inferior) detetada no rastreio, ou necrose/cavitação óbvia, que é julgada pelos investigadores como tendo alto risco de hemorragia;
17. Hemorragia ativa ou tomar doses terapêuticas de medicamentos anticoagulantes com tendência para hemorragia maior;
18. Derrame pleural/ascite/derrame pericárdico clinicamente não controlado;
19. Atualmente a participar em tratamento de estudo clínico intervencionista, ou a receber outros medicamentos ou dispositivos de estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
20. Tratamento sistémico com medicamentos patenteados chineses indicados para cancro do pulmão ou medicamentos imunomoduladores (incluindo timopeptídeos, interferões, interleucinas, excluindo uso local para controlo de derrame pleural) dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
21. Histórico de transplante de órgão sólido ou células estaminais hematopoiéticas;
22. Diagnóstico de doença autoimune e receber terapia sistémica com glucocorticoides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo. Nota: Doses fisiológicas de glucocorticoides (≤ 20 mg/dia de prednisona ou equivalente) são permitidas;
23. Falha em recuperar totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção antes do início do tratamento (ou seja, ≤ Grau 1 ou retorno à linha de base, excluindo fadiga ou alopecia);
24. Vacinação com vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose (Ciclo 1, Dia 1). Nota: Vacinas virais inativadas para gripe sazonal administradas por injeção são permitidas dentro de 30 dias antes da primeira dose; no entanto, vacinas atenuadas vivas intranasais para gripe não são permitidas;
25. Mulheres grávidas ou a amamentar, e pacientes férteis não dispostos a usar medidas contracetivas;
26. Concorrência de outros tumores malignos requerendo tratamento;
27. Pacientes julgados pelos investigadores como inadequados para participar no estudo.