Prospektivní, jednoramenná, multicentrická klinická studie fáze II hodnotící kombinaci chidamidu s ivonescimabem v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic s získanou rezistencí k imunoterapii a vysokou expresí proteinu YAP (NSCLC， YAP)

Kritéria zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas musí být podepsán před provedením jakýchkoli procedur souvisejících se studií;
2. Věk ≥18 let;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý (stadium IIIB/IIIC), metastatický nebo recidivující (stadium IV) nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který není operabilní a není vhodný pro radikální souběžnou chemoradioterapii, klasifikovaný podle 9. vydání systému TNM stagingu Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic a Amerického společného výboru pro rakovinu.
4. Předchozí léčba první linie monoterapií inhibitory PD-1/PD-L1 nebo kombinovanou terapií s bezprogresním přežitím (PFS) ≥ 6 měsíců pod počátečním léčebným režimem obsahujícím PD-1/PD-L1;
5. Předchozí léčba pouze první linie systémové léčby;
6. Možnost poskytnout 15 kusů bioptované nádorové tkáně nebo řezů nádorové tkáně po rezistenci na léčbu PD-1/PD-L1, patologicky potvrzené jako nemalobuněčný karcinom plic, a centrálně laboratorně potvrzenou vysokou expresi proteinu YAP. Způsobilí účastníci dobrovolně poskytnou 5–15 řezů vzorků nádorové tkáně z počáteční diagnózy. (Intenzita imunohistochemického barvení YAP je hodnocena jako 0 (negativní), 1+ (slabá), 2+ (střední) a 3+ (silná); podíl pozitivních nádorových buněk je hodnocen jako 0 (0–5 %), 1+ (6–25 %), 2+ (26–50 %), 3+ (51–75 %) a 4+ (>75 %). Skóre YAP IHC se vypočítá vynásobením intenzity barvení podílem pozitivních nádorových buněk: YAP IRS = Intenzita barvení (A) × Podíl pozitivních nádorových buněk (B). Skóre YAP IHC < 6 znamená nízkou expresi YAP a ≥ 6 znamená vysokou expresi YAP);
7. Pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami jsou způsobilí k zařazení;
8. Paliativní radioterapie dokončená do 2 týdnů před zařazením do studie je povolena a toxicita související s radioterapií se zotavila na ≤ stupeň 1 (CTCAE 5.0). Ozářené léze nejsou považovány za hodnotitelné léze, pokud není po radioterapii prokázána progrese;

9. Žádné předchozí užívání jakékoli tradiční čínské medicíny (TČM) s protinádorovými účinky nebo předchozí užívání TČM s protinádorovými účinky ne více než 3krát (jedna dávka se počítá jako jedenkrát) a vysazení takové TČM na ≥ 2 týdny před zahájením léčby studijním lékem.

   Pacienti musí splňovat následující laboratorní požadavky při screeningu:

10. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l bez použití růstových faktorů v posledních 14 dnech;
11. Počet trombocytů ≥ 80 × 10⁹/l a hemoglobin ≥ 80 g/l bez krevní transfuze v posledních 14 dnech;
12. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN) (pacientům s jaterními metastázami je povoleno ALT nebo AST ≤ 5 × ULN);
13. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pacientům s jaterními metastázami nebo nádory způsobujícími obstrukci žlučových cest je povoleno ≤ 2,5 × ULN);
14. Kreatinin v séru ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 45 ml/min;
15. ECOG skóre výkonnostního stavu 0–1;
16. Dobrá funkce srážení krve, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Očekávaná doba přežití > 12 týdnů;
18. Negativní těhotenský test (platí pouze pro ženy v reprodukčním věku).

Kritéria vyloučení:

1. Historie závažné krvácivé tendence nebo poruch srážení krve; významné klinické příznaky krvácení do 4 týdnů před zařazením, včetně, ale ne omezeno na, gastrointestinální krvácení, hemoptýzu (definovanou jako kašel nebo vykašlávání ≥ 1 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin nebo pouze kašel s krví bez sputa, účastníci s krví ve sputu mohou být zařazeni), krvácení z nosu (kromě epistaxe a nasávané krve z nosu); kontinuální protidestičková nebo antikoagulační léčba do 14 dnů před první dávkou;
2. Historie gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, gastrointestinální obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), jícnových a žaludečních varixů, závažných vředů, nehojících se ran, břišních píštělí, intraabdominálních abscesů nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před první dávkou; rozsáhlá resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva komplikovaná chronickým průjmem);
3. Přecitlivělost na jakýkoli studijní lék nebo jeho složky;
4. Vyloučení centrálního dlaždicobuněčného karcinomu plic napadajícího velké cévy;
5. Pacienti, kteří zaznamenali nežádoucí imunitní reakce stupně 3 nebo vyšší s předchozími imunoterapeutiky a vyšetřovatelé posoudí, že imunoterapie má bezpečnostní rizika převažující nad přínosy;
6. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, žilní tromboembolická příhoda stupně 3 nebo vyšší podle NCI CTCAE 5.0, přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 6 měsíců před první dávkou;
7. Aktivní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 4 týdnů před první dávkou;
8. Komplikace se závažnými nekontrolovanými souběžnými infekcemi nebo jinými závažnými nekontrolovanými komorbiditami, středně těžké nebo těžké poškození ledvin (např. progresivní infekce, nekontrolovaná hypertenze, diabetes mellitus atd.);
9. Aktivní infekce hepatitidou B nebo C (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a DNA viru hepatitidy B > 1 × 10³ kopií/ml; RNA viru hepatitidy C > 1 × 10³ kopií/ml);
10. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky proti HIV);
11. Klinicky významná aktivní infekce, aktivní plicní tuberkulóza;
12. Minulé nebo současné klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění; současná aktivní pneumonie; současná radiační pneumonitida vyžadující hormonální léčbu;
13. Důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění (např. závažná duševní nebo neurologická onemocnění, epilepsie nebo demence nestabilně kontrolovaná léky; nestabilní nebo dekompenzovaná respirační, kardiovaskulární, jaterní nebo renální onemocnění; nekontrolovaná hypertenze [tj. hypertenze ≥ stupeň 3 CTCAE navzdory léčbě]; hyperglykémie [hladina glukózy nalačno > 10 mmol/l]);
14. Klinicky významná komorová arytmie do 12 měsíců před první dávkou, fibrilace síní nestabilně kontrolovaná léky, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání s klasifikací Newyorského kardiologického sdružení (NYHA) ≥ stupeň 2, nebo cévní onemocnění (např. aneurysma aorty s rizikem ruptury), nebo jiná srdeční postižení, která mohou ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijních léků (např. nekontrolovaná arytmie, ischemie myokardu atd.);
15. Minulé nebo současné souběžné jiné maligní nádory (s výjimkou dobře kontrolovaného nemelanomového bazocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu prsu/děložního hrdla a jiných maligních nádorů, které byly dobře kontrolovány bez léčby v posledních pěti letech);
16. Invaze nádoru do velkých cévních struktur (např. plicní tepna, horní nebo dolní dutá žíla) zjištěná při screeningu, nebo zjevná nekróza/kavitace, kterou vyšetřovatelé posoudí jako vysoké riziko krvácení;
17. Aktivní krvácení nebo užívání terapeutických dávek antikoagulačních léků s tendencí k velkému krvácení;
18. Klinicky nekontrolovaný pleurální výpotek/ascites/perikardiální výpotek;
19. Současná účast na intervenční klinické studii nebo podávání jiných studijních léků nebo používání studijních přístrojů do 2 týdnů před první dávkou;
20. Systémová léčba čínskými patentními léky indikovanými pro rakovinu plic nebo imunomodulačními léky (včetně tymopeptidů, interferonů, interleukinů, s výjimkou lokálního použití pro kontrolu pleurálního výpotku) do 2 týdnů před první dávkou;
21. Historie transplantace solidních orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk;
22. Diagnóza autoimunitního onemocnění a podávání systémové glukokortikoidní terapie nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studie. Poznámka: Fyziologické dávky glukokortikoidů (≤ 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) jsou povoleny;
23. Neúplné zotavení z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakoukoli intervencí před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo návrat k výchozí hodnotě, s výjimkou únavy nebo alopecie);
24. Očkování živými vakcínami do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1). Poznámka: Inaktivované virové vakcíny pro sezónní chřipku podávané injekčně jsou povoleny do 30 dnů před první dávkou; však intranazální atenuované živé vakcíny proti chřipce nejsou povoleny;
25. Těhotné nebo kojící ženy a plodní pacienti neochotní používat antikoncepční opatření;
26. Současné jiné maligní nádory vyžadující léčbu;
27. Pacienti, které vyšetřovatelé posoudí jako nevhodné pro účast ve studii.