En prospektiv, enarms, multicentrisk, fas II klinisk studie av Chidamide kombinerat med Ivonescimab vid behandling av avancerad icke-småcellig lungcancer med förvärvat motstånd mot immunterapi och hög YAP-proteinexpression (NSCLC， YAP)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke måste undertecknas innan några studie relaterade procedurer genomförs;
2. Ålder ≥18 år;
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad (stadium IIIB/IIIC), metastaserad eller återkommande (stadium IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte är operabel och inte lämplig för radikal samtidig kemoradioterapi, enligt klassificering i den 9:e upplagan av TNM-stadiedelningen från International Association for the Study of Lung Cancer och American Joint Committee on Cancer.
4. Tidigare fått första linjens PD-1/PD-L1-hämmarmonoterapi eller kombinationsbehandling, med en progressionsfri överlevnad (PFS) på ≥6 månader under det initiala PD-1/PD-L1-innehållande behandlingsregimen;
5. Tidigare endast fått första linjens systemisk behandling;
6. Kan tillhandahålla 15 stycken biopsierat tumörvävnad eller tumörvävnadssektioner efter PD-1/PD-L1-behandlingsresistens, patologiskt bekräftat som icke-småcellig lungcancer, och centralt laboratoriebekräftad hög YAP-proteinexpression. Berättigade försökspersoner tillhandahåller frivilligt 5–15 sektioner av tumörvävnadsprover från initial diagnos. (YAP-immunohistokemisk färgningsintensitet graderas som 0 (negativ), 1+ (svag), 2+ (måttlig) och 3+ (stark); andelen positiva tumörceller graderas som 0 (0–5%), 1+ (6–25%), 2+ (26–50%), 3+ (51–75%) och 4+ (>75%). YAP IHC-poängen beräknas genom att multiplicera färgningsintensiteten med andelen positiva tumörceller: YAP IRS = Färgningsintensitet (A) × Andel positiva tumörceller (B). En YAP IHC-poäng <6 indikerar låg YAP-expression, och ≥6 indikerar hög YAP-expression);
7. Asymptomatiska hjärnmetastaspatienter är berättigade till inkludering;
8. Palliativ strålbehandling slutförd inom 2 veckor före studieinkludering tillåts, och strålbehandlingsrelaterad toxicitet har återhämtat sig till ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0). Bestrålade lesioner anses inte vara utvärderbara lesioner om inte det finns bevis på progression efter strålbehandling;

9. Ingen tidigare användning av någon traditionell kinesisk medicin (TCM) med antitumöreffekter, eller tidigare användning av TCM med antitumöreffekter högst 3 gånger (en dos räknas som en gång), och avslutande av sådan TCM i ≥2 veckor före start av studieläkemedelsbehandling.

   Patienter måste uppfylla följande laboratorietestkrav vid screening:

10. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L utan användning av tillväxtfaktorer under de senaste 14 dagarna;
11. Trombocyttal ≥80 × 10⁹/L och hemoglobin ≥80 g/L utan blodtransfusion under de senaste 14 dagarna;
12. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 × övre referensgräns (ULN) (patienter med levermetastaser får ha ALT eller AST ≤5 × ULN);
13. Totalt bilirubin ≤1,5 × ULN (patienter med levermetastaser eller tumörer med gallobstruktion får ha ≤2,5 × ULN);
14. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN och kreatininclearance (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln) ≥45 ml/min;
15. ECOG prestandastatuspoäng 0–1;
16. God koagulationsfunktion, definierad som International Normalized Ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤1,5 × ULN;
17. Förväntad överlevnadstid >12 veckor;
18. Negativt graviditetstest (gäller endast kvinnor i fertil ålder).

Exklusionskriterier:

1. Har en historia av allvarlig blödningstendens eller koagulationsrubbningar; har signifikanta kliniska blödningssymptom inom 4 veckor före inkludering, inklusive men inte begränsat till gastrointestinal blödning, hemoptys (definierad som hosta eller expektorering av ≥1 tesked färskt blod eller små blodproppar eller endast hosta blod utan slem, försökspersoner med blod i slem tillåts inkluderas), näsblödning (exklusive epistaxis och retraherat nasalt blod); kontinuerlig antiplatelet eller antikoagulant terapi inom 14 dagar före första dosen;
2. Historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel, gastrointestinal obstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral nutrition), esofagus- och ventrikelvaricer, allvarliga ulcer, oläkta sår, abdominala fistlar, intraabdominella abscesser eller akut gastrointestinal blödning inom 6 månader före första dosen; omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion komplicerad av kronisk diarré);
3. Överkänslighet mot något studieläkemedel eller dess komponenter;
4. Exkludering av centralt placerad skivepitelcancer i lungorna som invaderar stora blodkärl;
5. Patienter som upplevde Grad 3 eller högre immunrelaterade biverkningar med tidigare immunterapiläkemedel, och utredare bedömer att immunterapi har säkerhetsproblem med risker som överväger fördelar;
6. Något arteriellt tromboemboliskt händelse, Grad 3 eller högre venöst tromboemboliskt händelse enligt NCI CTCAE 5.0, transient ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, hyperton kris eller hyperton encefalopati inom 6 månader före första dosen;
7. Akut försämring av kroniskt obstruktiv lungsjukdom inom 4 veckor före första dosen;
8. Komplicerad med allvarliga okontrollerade samtidiga infektioner eller andra allvarliga okontrollerade komorbiditeter, måttlig eller svår njursvikt (t.ex. progressiv infektion, okontrollerad hypertoni, diabetes mellitus etc.);
9. Aktiv hepatit B eller C-infektion (hepatit B ytantigen positivt och hepatit B virus DNA >1 × 10³ kopior/mL; hepatit C virus RNA >1 × 10³ kopior/mL);
10. Human immunbristsvirus (HIV) infektion (HIV-antikropp positiv);
11. Kliniskt signifikant aktiv infektion, aktiv tuberkulos;
12. Tidigare eller nuvarande kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom; nuvarande aktiv pneumoni; nuvarande strålepneumonit som kräver hormonbehandling;
13. Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. allvarliga psykiska eller neurologiska sjukdomar, epilepsi eller demens inte stabilt kontrollerad av läkemedel; instabil eller dekompenserad respiratorisk, kardiovaskulär, hepatisk eller renal sjukdom; okontrollerad hypertoni [dvs. hypertoni ≥ CTCAE Grad 3 trots läkemedelsbehandling]; hyperglykemi [fastande blodsocker >10 mmol/L]);
14. Kliniskt signifikant ventrikulär arytmi inom 12 månader före första dosen, atrieflimmer inte stabilt kontrollerat av läkemedel, instabil angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) klassificering ≥ Grad 2, eller vaskulära sjukdomar (t.ex. aortaaneurysm med risk för ruptur), eller andra kardiala skador som kan påverka säkerhetsutvärderingen av studieläkemedel (t.ex. okontrollerad arytmi, myokardischemi etc.);
15. Tidigare eller nuvarande samtidiga andra maligna tumörer (undantag välkontrollerad icke-melanom hudbasalcancer, in situ bröst-/cervixcancer och andra maligna tumörer som har varit välkontrollerade utan behandling under de senaste fem åren);
16. Tumörinvasion av stora vaskulära strukturer (t.ex. lungartär, översta hålvenen eller nedre hålvenen) detekterad vid screening, eller uppenbar nekros/kaviteter, som bedöms av utredare ha hög risk för blödning;
17. Aktiv blödning eller tar terapeutiska doser av antikoagulantia läkemedel med tendens till stor blödning;
18. Kliniskt okontrollerad pleuralvätska/ascites/perikardialvätska;
19. Delta för närvarande i interventionell klinisk studiebehandling, eller fått andra studieläkemedel eller studieanordningar inom 2 veckor före första dosen;
20. Systemisk behandling med kinesiska patentläkemedel indikerade för lungcancer eller immunmodulerande läkemedel (inklusive tymopeptider, interferoner, interleukiner, exklusive lokal användning för kontroll av pleuralvätska) inom 2 veckor före första dosen;
21. Historia av solid organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation;
22. Diagnos av autoimmun sjukdom och fått systemisk glukokortikoidbehandling eller någon annan form av immunosuppressiv behandling inom 7 dagar före första dosen av studien. Notera: Fysiologiska doser av glukokortikoider (≤20 mg/dag prednison eller ekvivalent) tillåts;
23. Misslyckande att fullständigt återhämta sig från toxicitet och/eller komplikationer orsakade av någon intervention före behandlingsstart (dvs. ≤ Grad 1 eller återgång till baslinje, exklusive trötthet eller håravfall);
24. Vaccinering med levande vacciner inom 30 dagar före första dosen (Cykel 1, Dag 1). Notera: Inaktiverade virusvacciner för säsongsbunden influensa administrerade genom injektion tillåts inom 30 dagar före första dosen; dock tillåts inte intranasala attenuera levande influensavacciner;
25. Gravida eller ammande kvinnor, och fertila patienter ovilliga att använda preventivmedel;
26. Samtidiga andra maligna tumörer som kräver behandling;
27. Patienter bedömda av utredare vara olämpliga att delta i studien.