A Chidamid és az Ivonescimab kombinációjának prospektív, egykarú, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálata előrehaladott, immunterápiára szerzett rezisztenciával és magas YAP-fehérje expresszióval rendelkező nem kissejtes tüdőrák kezelésében (NSCLC， YAP)

Bevonási kritériumok:

1. A vizsgálattal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt írásos tájékoztatott beleegyezést kell aláírni;
2. Életkor ≥18 év;
3. Hisztológiai vagy citológiai úton igazolt, helyileg előrehaladott (IIIB/IIIC stádium), metastatikus vagy visszatérő (IV stádium) nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), amely nem műthető és nem alkalmas radikális egyidejű kemoradioterápiára, a Nemzetközi Tüdőrák Kutató Társaság és az Amerikai Rákkal Foglalkozó Egyesült Bizottság TNM stádiumbeosztási rendszerének 9. kiadása szerint osztályozva.
4. Korábban első vonalú PD-1/PD-L1 gátló monoterápiát vagy kombinált kezelést kapott, legalább 6 hónap progressziómentes túléléssel (PFS) a kezdeti PD-1/PD-L1-tartalmú kezelési protokoll alatt;
5. Korábban csak első vonalú szisztémás kezelést kapott;
6. Képes 15 darab biopsziás tumor szövet vagy tumor szövetszelet biztosítására PD-1/PD-L1 kezelés utáni rezisztencia után, amelyek patológiai úton nem kissejtes tüdőrákként igazolhatók, és központi laboratóriumi úton magas YAP fehérje expresszió igazolható. A megfelelő alanyok önkéntesen biztosítanak 5-15 darab tumor szövet mintát a kezdeti diagnózisból. (A YAP immunhisztokémiai festési intenzitását 0 (negatív), 1+ (gyenge), 2+ (mérsékelt) és 3+ (erős) fokozatokra osztják; a pozitív tumorsejtek arányát 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) és 4+ (>75%) fokozatokra osztják. A YAP IHC pontszámot a festési intenzitás és a pozitív tumorsejtek arányának szorzata adja: YAP IRS = Festési intenzitás (A) × Pozitív tumorsejtek aránya (B). Egy YAP IHC pontszám < 6 alacsony YAP expressziót, ≥ 6 pedig magas YAP expressziót jelez);
7. Tünetmentes agyi metasztázisos betegek bevonhatók;
8. Megengedett a palliatív sugárkezelés befejezése a vizsgálatba való beválogatást megelőző 2 héten belül, és a sugárkezeléssel kapcsolatos toxicitás ≤ 1-es fokozatra (CTCAE 5.0) gyógyult. A sugárkezelt elváltozásokat nem tekintik értékelhető elváltozásoknak, kivéve ha a sugárkezelés után progresszió bizonyítható;

9. Nem használt korábban semmilyen daganatellenes hatású hagyományos kínai gyógyszert (TCM), vagy legfeljebb 3 alkalommal használt korábban daganatellenes hatású TCM-t (egy adag egy alkalomnak számít), és legalább 2 héttel a vizsgálati szer kezelésének megkezdése előtt abbahagyta az ilyen TCM használatát.

   A betegeknek a szűrés során a következő laboratóriumi vizsgálati követelményeknek kell megfelelniük:

10. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, a növekedési faktorok használata nélkül az elmúlt 14 napban;
11. Vérlemezkeszám ≥ 80 × 10⁹/L és hemoglobin ≥ 80 g/L, vérátömlesztés nélkül az elmúlt 14 napban;
12. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × felső határérték (ULN) (a májáttétes betegeknél megengedett ALT vagy AST ≤ 5 × ULN);
13. Teljes bilirubin ≤ 1,5 × ULN (a májáttétes vagy epeúti obstrukciós daganatos betegeknél megengedett ≤ 2,5 × ULN);
14. Szerum kreatinin ≤ 1,5 × ULN és kreatinin clearance (Cockcroft-Gault formula szerint számolva) ≥ 45 ml/perc;
15. ECOG teljesítményállapot pontszáma 0-1;
16. Jó véralvadási funkció, amelyet Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy Protrombin Idő (PT) ≤ 1,5 × ULN definiál;
17. Várható túlélési idő > 12 hét;
18. Negatív terhességi teszt (csak gyermekvállalásra képes nőkre vonatkozik).

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi súlyos vérzési hajlama vagy véralvadási rendellenessége van; jelentős klinikai vérzési tünetek a beválogatást megelőző 4 héten belül, ideértve de nem kizárólag a gasztrointesztinális vérzést, a hemoptízist (≥ 1 teáskanál friss vér vagy kis vérrög köhögése vagy kiköpése, vagy csak vér köhögése váladék nélkül, a váladékban véres betegek bevonhatók), orrvérzést (kivéve az epistaxis és a visszahúzódó orrvérzést); folyamatos vérlemezkegátló vagy antikoaguláns kezelés az első adag előtti 14 napban;
2. Gasztrointesztinális perforáció és/vagy fistula, gasztrointesztinális obstrukció (ideértve a hiányos bélobstrukciót, amely parenterális táplálást igényel), nyelőcső-gyomor varix, súlyos fekélyek, nem gyógyult sebek, hasi fistulák, intraabdominalis abscesszusok vagy akut gasztrointesztinális vérzés anamnézise az első adag előtti 6 hónapban; kiterjedt bélreszekció (részleges vastagbél- vagy kiterjedt vékonybél-reszekció krónikus hasmenéssel komplikálva);
3. Túlérzékenység bármely vizsgálati szerre vagy annak összetevőire;
4. Központi squamous sejtes tüdőrák kizárása, amely nagy ereket invadál;
5. Betegek, akik korábbi immunterápiás gyógyszerekkel 3-as vagy magasabb fokozatú immunrelált mellékhatásokat tapasztaltak, és a vizsgálatvezetők úgy értékelik, hogy az immunterápiának biztonsági aggályai vannak, a kockázatok meghaladják a hasznokat;
6. Bármilyen artériás thromboembóliás esemény, 3-as vagy magasabb fokozatú vénás thromboembóliás esemény az NCI CTCAE 5.0 szerint, átmeneti ischaemiás atak, cerebrovascularis esemény, hypertenziós krízis vagy hypertenziós encephalopathia az első adag előtti 6 hónapban;
7. Krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációja az első adag előtti 4 héten belül;
8. Súlyos, kontrollálatlan egyidejű fertőzések vagy más súlyos, kontrollálatlan komorbiditások, közepes vagy súlyos vesekárosodás (pl. progresszív fertőzés, kontrollálatlan hypertonia, diabetes mellitus stb.);
9. Aktív hepatitis B vagy C fertőzés (hepatitis B felületi antigén pozitív és hepatitis B vírus DNS > 1 × 10³ másolat/mL; hepatitis C vírus RNS > 1 × 10³ másolat/mL);
10. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés (HIV antitest pozitív);
11. Klinikailag jelentős aktív fertőzés, aktív tüdőtuberkulózis;
12. Korábbi vagy jelenlegi klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség; jelenlegi aktív pneumonia; jelenlegi sugárkezelés utáni pneumonitis, amely hormonterápiát igényel;
13. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek bizonyítéka (pl. súlyos mentális vagy neurológiai betegségek, epilepszia vagy demencia, amelyet gyógyszerekkel nem stabilan kontrollálnak; instabil vagy dekompenzált légző-, cardiovascularis, máj- vagy vesebetegségek; kontrollálatlan hypertonia [azaz hypertonia ≥ CTCAE 3-as fokozat gyógyszeres kezelés ellenére]; hyperglykaemia [éhomi vércukor > 10 mmol/L]);
14. Klinikailag jelentős kamrai aritmia az első adag előtti 12 hónapban, gyógyszerekkel nem stabilan kontrollált pitvari fibrilláció, instabil angina pectoris, congestív szívfáradtság, krónikus szívfáradtság New York Heart Association (NYHA) osztályozása szerint ≥ 2-es fokozat, vagy érbetegségek (pl. aortaaneurizma, amelynek ruptúraveszélye van), vagy egyéb szívkárosodások, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati szer biztonsági értékelését (pl. kontrollálatlan aritmia, myocardialis ischaemia stb.);
15. Korábbi vagy jelenlegi egyidejű más malignus daganatok (kivéve a jól kontrollált nem melanoma bőr basal sejtes carcinoma, in situ mell/nyakrák és más malignus daganatok, amelyeket az elmúlt öt évben kezelés nélkül jól kontrolláltak);
16. Tumor invázió nagy érszerkezetekbe (pl. tüdőartéria, felső vagy alsó üres véna) a szűrés során észlelve, vagy nyilvánvaló nekrózis/kaverna, amelyet a vizsgálatvezetők magas vérzési kockázatúnak ítélnek;
17. Aktív vérzés vagy terápiás dózisú antikoaguláns gyógyszerek szedése, amelyek hajlamosítanak a súlyos vérzésre;
18. Klinikailag kontrollálatlan mellhártya folyadék/ascites/pericardialis effúzió;
19. Jelenleg intervenciós klinikai vizsgálati kezelésben vesz részt, vagy más vizsgálati gyógyszereket vagy vizsgálati eszközöket kapott az első adag előtti 2 héten belül;
20. Kínai szabadalomvédett gyógyszerek szisztémás kezelése, amelyek tüdőrákra indikáltak vagy immunmoduláló gyógyszerek (ideértve a thymopeptideket, interferonokat, interleukinokat, kivéve a lokális használatot mellhártya folyadék kontrollálására) az első adag előtti 2 héten belül;
21. Szervátültetés vagy hematopoietikus őssejt transzplantáció anamnézise;
22. Autoimmun betegség diagnózisa és szisztémás glükokortikoid terápiát vagy bármilyen más formájú immunuszuppresszív kezelést kapott a vizsgálati szer első adagja előtti 7 napban. Megjegyzés: Fiziológiás dózisú glükokortikoidok (≤ 20 mg/nap prednizon vagy ekvivalens) megengedettek;
23. Nem gyógyult teljesen a kezelés megkezdése előtti bármely intervenció okozta toxicitásból és/vagy komplikációkból (azaz ≤ 1-es fokozat vagy visszatérés az alapvonalra, kivéve a fáradtságot vagy a hajhullást);
24. Élő vírusokkal történő oltás az első adag (1. ciklus, 1. nap) előtti 30 napban. Megjegyzés: Inaktivált vírusos szezonális influenza oltások injekcióval történő beadása megengedett az első adag előtti 30 napban; azonában orrba adott attenuált élő influenza oltások nem megengedettek;
25. Terhes vagy szoptató nők, és termékeny betegek, akik nem hajlandók fogamzásgátló intézkedéseket használni;
26. Egyidejű más malignus daganatok, amelyek kezelést igényelnek;
27. A vizsgálatvezetők által a vizsgálatban való részvételre alkalmatlannak ítélt betegek.