Eine prospektive, einarmige, multizentrische, Phase-II-Studie zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit erworbenen Resistenzen gegen Immuntherapie und hoher YAP-Proteinexpression mit Chidamid in Kombination mit Ivonescimab (NSCLC， YAP)

Einschlusskriterien:

1. Vor Durchführung aller studienbezogenen Verfahren muss eine schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben werden;
2. Alter ≥18 Jahre;
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIB/IIIC), metastasiertes oder rezidiviertes (Stadium IV) nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), das gemäß der 9. Auflage des TNM-Staging-Systems der International Association for the Study of Lung Cancer und des American Joint Committee on Cancer nicht operabel und nicht für eine radikale simultane Radiochemotherapie geeignet ist.
4. Zuvor Erstlinien-Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor als Monotherapie oder Kombinationstherapie erhalten, mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von ≥ 6 Monaten unter dem initialen PD-1/PD-L1-haltigen Behandlungsschema;
5. Zuvor nur Erstlinien-Systemtherapie erhalten;
6. Bereitstellung von 15 Stücken biopsierten Tumorgewebes oder Tumorgewebeschnitten nach PD-1/PD-L1-Behandlungsresistenz möglich, pathologisch als nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom bestätigt und durch ein zentrales Labor als hohe YAP-Proteinexpression bestätigt. Berechtigte Probanden stellen freiwillig 5-15 Schnitte von Tumorgewebeproben aus der Erstdiagnose zur Verfügung. (YAP-Immunhistochemie-Färbeintensität wird eingestuft als 0 (negativ), 1+ (schwach), 2+ (mäßig) und 3+ (stark); der Anteil positiver Tumorzellen wird eingestuft als 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) und 4+ (>75%). Der YAP-IHC-Score wird durch Multiplikation der Färbeintensität mit dem Anteil positiver Tumorzellen berechnet: YAP IRS = Färbeintensität (A) × Anteil positiver Tumorzellen (B). Ein YAP-IHC-Score < 6 zeigt niedrige YAP-Expression an, und ≥ 6 zeigt hohe YAP-Expression an);
7. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen sind für die Einschreibung berechtigt;
8. Palliative Strahlentherapie, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde, ist erlaubt, und strahlentherapiebedingte Toxizität hat sich auf ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0) erholt. Bestrahlte Läsionen gelten nicht als bewertbare Läsionen, es sei denn, es gibt Hinweise auf Progression nach Strahlentherapie;

9. Keine vorherige Anwendung von traditioneller chinesischer Medizin (TCM) mit antitumoraler Wirkung oder vorherige Anwendung von TCM mit antitumoraler Wirkung nicht mehr als 3 Mal (eine Dosis zählt als ein Mal) und Absetzen einer solchen TCM für ≥ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikamentenbehandlung.

   Patienten müssen bei der Screening-Untersuchung folgende Laboranforderungen erfüllen:

10. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ohne Verwendung von Wachstumsfaktoren in den letzten 14 Tagen;
11. Thrombozytenzahl ≥ 80 × 10⁹/L und Hämoglobin ≥ 80 g/L ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen;
12. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obere Grenze des Normalbereichs (ULN) (Patienten mit Lebermetastasen dürfen ALT oder AST ≤ 5 × ULN aufweisen);
13. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit Lebermetastasen oder Tumoren mit Gallengangsobstruktion dürfen ≤ 2,5 × ULN aufweisen);
14. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 45 ml/min;
15. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1;
16. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Erwartete Überlebenszeit > 12 Wochen;
18. Negativer Schwangerschaftstest (gilt nur für Frauen im gebärfähigen Alter).

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese schwerer Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen; signifikante klinische Blutungssymptome innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss, einschließlich, aber nicht beschränkt auf gastrointestinale Blutung, Hämoptyse (definiert als Husten oder Auswurf von ≥ 1 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln oder nur blutiger Husten ohne Sputum, Probanden mit blutigem Sputum dürfen eingeschlossen werden), Nasenbluten (ausgenommen Epistaxis und zurückgezogenes Nasenblut); kontinuierliche Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulationstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;
2. Anamnese von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel, gastrointestinaler Obstruktion (einschließlich inkompletter Darmobstruktion, die parenterale Ernährung erfordert), Ösophagus-/Magenvarizen, schweren Ulzera, nicht verheilten Wunden, abdominalen Fisteln, intraabdominellen Abszessen oder akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischer Diarrhö);
3. Überempfindlichkeit gegen ein Studienmedikament oder dessen Bestandteile;
4. Ausschluss von zentralem Plattenepithelkarzinom der Lunge mit Invasion großer Blutgefäße;
5. Patienten, die mit vorherigen Immuntherapeutika Grad-3- oder höhere immunvermittelte unerwünschte Reaktionen erlebten, und Prüfer bewerten, dass Immuntherapie Sicherheitsbedenken mit Risiken, die den Nutzen überwiegen, aufweist;
6. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, Grad-3- oder höheres venöses thromboembolisches Ereignis gemäß NCI CTCAE 5.0, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
7. Akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
8. Kompliziert mit schweren unkontrollierten gleichzeitigen Infektionen oder anderen schweren unkontrollierten Komorbiditäten, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz (z.B. fortschreitende Infektion, unkontrollierter Hypertonus, Diabetes mellitus usw.);
9. Aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion (Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv und Hepatitis-B-Virus-DNA > 1 × 10³ Kopien/mL; Hepatitis-C-Virus-RNA > 1 × 10³ Kopien/mL);
10. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion (HIV-Antikörper positiv);
11. Klinisch signifikante aktive Infektion, aktive Lungentuberkulose;
12. Frühere oder aktuelle klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung; aktuelle aktive Pneumonie; aktuelle Strahlenpneumonitis, die Hormontherapie erfordert;
13. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z.B. schwere psychische oder neurologische Erkrankungen, Epilepsie oder Demenz, die nicht stabil medikamentös kontrolliert sind; instabile oder dekompensierte respiratorische, kardiovaskuläre, hepatische oder renale Erkrankungen; unkontrollierter Hypertonus [d.h. Hypertonus ≥ CTCAE Grad 3 trotz medikamentöser Behandlung]; Hyperglykämie [Nüchternblutzucker > 10 mmol/L]);
14. Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis, medikamentös nicht stabil kontrolliertes Vorhofflimmern, instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation ≥ Grad 2 oder Gefäßerkrankungen (z.B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko) oder andere kardiale Beeinträchtigungen, die die Sicherheitsbewertung der Studienmedikamente beeinflussen können (z.B. unkontrollierte Arrhythmie, Myokardischämie usw.);
15. Frühere oder aktuelle gleichzeitige andere maligne Tumoren (außer gut kontrolliertem nicht-melanomem kutanem Basalzellkarzinom, in-situ-Brust-/Zervixkarzinom und anderen malignen Tumoren, die in den letzten fünf Jahren ohne Behandlung gut kontrolliert waren);
16. Tumorinvasion großer Gefäßstrukturen (z.B. Lungenarterie, Vena cava superior oder Vena cava inferior) bei Screening festgestellt oder offensichtliche Nekrose/Kavernisierung, die von Prüfern als hohes Blutungsrisiko eingestuft wird;
17. Aktive Blutung oder Einnahme therapeutischer Dosen von Antikoagulanzien mit Tendenz zu Majorblutungen;
18. Klinisch unkontrollierter Pleuraerguss/Aszites/Perikarderguss;
19. Derzeit Teilnahme an interventioneller klinischer Studienbehandlung oder Erhalt anderer Studienmedikamente oder -geräte innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
20. Systemische Behandlung mit chinesischen Arzneimitteln mit Indikation für Lungenkrebs oder immunmodulatorischen Medikamenten (einschließlich Thymopeptiden, Interferonen, Interleukinen, ausgenommen lokale Anwendung zur Kontrolle von Pleuraerguss) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
21. Anamnese von Organtransplantation oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
22. Diagnose einer Autoimmunerkrankung und Erhalt systemischer Glukokortikoidtherapie oder einer anderen Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Physiologische Dosen von Glukokortikoiden (≤ 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind erlaubt;
23. Unvollständige Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen durch Interventionen vor Behandlungsbeginn (d.h. ≤ Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert, ausgenommen Fatigue oder Alopezie);
24. Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1). Hinweis: Inaktivierte virale Impfstoffe gegen saisonale Influenza, injiziert verabreicht, sind innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis erlaubt; jedoch sind intranasale attenuierte Lebendinfluenza-Impfstoffe nicht erlaubt;
25. Schwangere oder stillende Frauen und fruchtbare Patienten, die keine Verhütungsmaßnahmen anwenden möchten;
26. Gleichzeitige andere maligne Tumoren, die behandelt werden müssen;
27. Patienten, die von Prüfern als ungeeignet für die Studienteilnahme eingestuft werden.