免疫療法に対する獲得耐性および高YAPタンパク質発現を有する進行性非小細胞肺癌に対するチダミドとイボネシマブ併用療法の前向き、単群、多施設共同、第II相臨床試験 (NSCLC， YAP)

選定基準：

1. 治験関連の手順を実施する前に、書面によるインフォームド・コンセントに署名すること。
2. 年齢が18歳以上であること。
3. 国際肺癌学会（IASLC）および米国癌合同委員会（AJCC）の第9版TNM病期分類に基づき、組織学的または細胞学的に確認された局所進行（IIIB/IIIC期）、転移性または再発性（IV期）の非小細胞肺癌（NSCLC）であり、手術不能かつ根治的同時化学放射線療法に適さないもの。
4. 過去に一次治療としてPD-1/PD-L1阻害剤単剤療法または併用療法を受けており、初期のPD-1/PD-L1を含む治療レジメン下での無増悪生存期間（PFS）が6ヶ月以上であること。
5. 過去に一次全身治療のみを受けていること。
6. PD-1/PD-L1治療耐性後に生検された腫瘍組織または腫瘍組織切片15個を提供可能であり、病理学的に非小細胞肺癌と確認され、中央研究所でYAPタンパク質高発現が確認されていること。適格な被験者は、初期診断時の腫瘍組織サンプル5〜15切片を自発的に提供する。（YAP免疫組織化学染色の強度は、0（陰性）、1+（弱）、2+（中等度）、3+（強）で評価する。陽性腫瘍細胞の割合は、0（0-5%）、1+（6-25%）、2+（26-50%）、3+（51-75%）、4+（>75%）で評価する。YAP IHCスコアは、染色強度と陽性腫瘍細胞割合の積で計算する：YAP IRS = 染色強度（A）× 陽性腫瘍細胞割合（B）。YAP IHCスコア＜6はYAP低発現、≥6はYAP高発現を示す）。
7. 無症状の脳転移患者は登録可能である。
8. 研究登録前2週間以内に完了した緩和的放射線療法は許可され、放射線関連毒性が≤グレード1（CTCAE 5.0）まで回復していること。放射線照射部位は、放射線療法後の進行の証拠がない限り、評価可能病変とはみなさない。
9. 抗腫瘍効果を持つ漢方薬（TCM）を過去に使用しておらず、または抗腫瘍効果を持つ漢方薬を過去に3回以下（1回の投与を1回と数える）使用しており、研究薬治療開始前≥2週間以上、そのような漢方薬を中止していること。

   被験者は、スクリーニング時に以下の検査基準を満たす必要がある：

10. 絶対好中球数（ANC）≥1.5×10⁹/Lであり、過去14日間の成長因子使用がないこと。
11. 血小板数≥80×10⁹/L、ヘモグロビン≥80g/Lであり、過去14日間の輸血がないこと。
12. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×正常上限（ULN）（肝転移患者はALTまたはAST≤5×ULNを許容）。
13. 総ビリルビン≤1.5×ULN（肝転移または胆道閉塞性腫瘍患者は≤2.5×ULNを許容）。
14. 血清クレアチニン≤1.5×ULN、クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式で計算）≥45ml/min。
15. ECOG performance statusスコアが0-1であること。
16. 良好な凝固機能（国際標準化比［INR］またはプロトロンビン時間［PT］≤1.5×ULNで定義）。
17. 予想生存期間＞12週間であること。
18. 妊娠検査陰性（妊娠可能な女性にのみ適用）。

除外基準：

1. 重篤な出血傾向または凝固障害の既往がある。登録前4週間以内に、胃腸出血、喀血（定義：≥1ティースプーンの新鮮血または小凝血塊を咳や痰として排出、または痰を伴わない血痰のみ。痰に血液が混じる被験者は登録可能）、鼻出血（鼻血および後鼻出血を除く）を含むがこれに限らない、臨床的に有意な出血症状がある。初回投与前14日以内の継続的抗血小板または抗凝固療法。
2. 初回投与前6ヶ月以内の胃腸穿孔および/または瘻孔、胃腸閉塞（非経口栄養を必要とする不完全腸閉塞を含む）、食道胃静脈瘤、重篤な潰瘍、未治癒創傷、腹部瘻孔、腹腔内膿瘍、または急性胃腸出血の既往。広範な腸切除（部分結腸切除または慢性下痢を伴う広範小腸切除）。
3. 研究薬またはその成分に対する過敏症がある。
4. 大血管に浸潤する中枢型扁平上皮肺癌は除外する。
5. 過去の免疫療法薬でグレード3以上の免疫関連有害反応を経験し、治験責任医師が免疫療法の安全性に懸念があり、リスクが利益を上回ると判断した患者。
6. 初回投与前6ヶ月以内の、動脈血栓塞栓症、NCI CTCAE 5.0で規定されたグレード3以上の静脈血栓塞栓症、一過性脳虚血発作、脳血管障害、高血圧クリーゼ、または高血圧性脳症。
7. 初回投与前4週間以内の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪。
8. 重篤な制御不能な合併感染症または他の重篤な制御不能な併存疾患、中等度または重度の腎障害（例：進行性感染症、制御不能な高血圧、糖尿病など）を合併している。
9. 活動性B型肝炎またはC型肝炎感染（B型肝炎表面抗原陽性かつB型肝炎ウイルスDNA＞1×10³コピー/mL；C型肝炎ウイルスRNA＞1×10³コピー/mL）。
10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（HIV抗体陽性）。
11. 臨床的に有意な活動性感染症、活動性肺結核。
12. 過去または現在の臨床的に活動性間質性肺疾患。現在の活動性肺炎。現在のホルモン療法を必要とする放射線肺炎。
13. 重篤または制御不能な全身性疾患の証拠（例：薬物で安定制御されていない重篤な精神または神経疾患、てんかん、または認知症；不安定または代償不全の呼吸器、心血管、肝臓、または腎臓疾患；制御不能な高血圧［薬物治療後も高血圧≥CTCAEグレード3］；高血糖［空腹時血糖＞10mmol/L］）。
14. 初回投与前12ヶ月以内の臨床的に有意な心室性不整脈、薬物で安定制御されていない心房細動、不安定狭心症、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類≥グレード2の慢性心不全、または血管疾患（例：破裂リスクのある大動脈瘤）、または研究薬の安全性評価に影響を与える可能性のある他の心障害（例：制御不能な不整脈、心筋虚血など）。
15. 過去または現在の他の悪性腫瘍の併存（制御良好な非黒色腫皮膚基底細胞癌、上皮内乳癌/子宮頸癌、過去5年間に治療なしで良好に制御されている他の悪性腫瘍を除く）。
16. スクリーニング時に検出された大血管構造（例：肺動脈、上大静脈、下大静脈）への腫瘍浸潤、または明らかな壊死/空洞形成があり、治験責任医師が出血リスクが高いと判断したもの。
17. 活動性出血または大出血傾向のある治療用量の抗凝固薬の服用。
18. 臨床的に制御不能な胸水/腹水/心嚢液貯留。
19. 現在、介入的臨床研究治療に参加している、または初回投与前2週間以内に他の研究薬または研究機器を受けている。
20. 初回投与前2週間以内の、肺癌適応の漢方薬または免疫調節薬（胸腺ペプチド、インターフェロン、インターロイキンを含む。胸水制御のための局所使用は除く）による全身治療。
21. 固形臓器または造血幹細胞移植の既往。
22. 自己免疫疾患の診断があり、研究薬初回投与前7日以内に全身性グルココルチコイド療法または他の形態の免疫抑制療法を受けている。注：生理的用量のグルココルチコイド（≤20mg/日プレドニゾン相当）は許可される。
23. 治療開始前の介入による毒性および/または合併症から完全に回復していない（すなわち、≤グレード1またはベースラインに戻っていない。倦怠感または脱毛を除く）。
24. 初回投与（サイクル1、1日目）前30日以内の生ワクチン接種。注：初回投与前30日以内の注射による季節性インフルエンザ不活化ウイルスワクチンは許可される。ただし、経鼻弱毒生インフルエンザワクチンは許可されない。
25. 妊娠中または授乳中の女性、および避妊措置を使用しない意思のある生殖可能な患者。
26. 治療を必要とする他の悪性腫瘍の併存。
27. 治験責任医師が研究参加に不適切と判断した患者。