Étude clinique prospective, à un seul bras, multicentrique, de phase II sur le chidamide associé à l'ivonescimab dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé avec résistance acquise à l'immunothérapie et forte expression de la protéine YAP (NSCLC， YAP)

Critères d'inclusion :

1. Un consentement éclairé écrit doit être signé avant la mise en œuvre de toute procédure liée à l'essai ;
2. Âge ≥ 18 ans ;
3. Présenter un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (stade IIIB/IIIC), métastatique ou récurrent (stade IV) confirmé histologiquement ou cytologiquement, non opérable et non adapté à une chimioradiothérapie concomitante radicale, tel que classé par la 9e édition du système de stadification TNM de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon et du Comité conjoint américain sur le cancer.
4. Avoir précédemment reçu une monothérapie ou une thérapie combinée par inhibiteur de PD-1/PD-L1 en première ligne, avec une survie sans progression (PFS) de ≥ 6 mois sous le régime de traitement initial contenant PD-1/PD-L1 ;
5. Avoir précédemment reçu uniquement un traitement systémique de première ligne ;
6. Être capable de fournir 15 échantillons de tissu tumoral biopsié ou de coupes de tissu tumoral après résistance au traitement par PD-1/PD-L1, confirmés pathologiquement comme étant un cancer du poumon non à petites cellules, et confirmés en laboratoire central comme ayant une expression élevée de la protéine YAP. Les sujets éligibles fournissent volontairement 5 à 15 coupes d'échantillons de tissu tumoral provenant du diagnostic initial. (L'intensité de la coloration immunohistochimique de YAP est classée comme 0 (négative), 1+ (faible), 2+ (modérée) et 3+ (forte) ; la proportion de cellules tumorales positives est classée comme 0 (0-5 %), 1+ (6-25 %), 2+ (26-50 %), 3+ (51-75 %) et 4+ (>75 %). Le score IHC de YAP est calculé en multipliant l'intensité de coloration par la proportion de cellules tumorales positives : score IRS de YAP = Intensité de coloration (A) × Proportion de cellules tumorales positives (B). Un score IHC de YAP < 6 indique une faible expression de YAP, et ≥ 6 indique une expression élevée de YAP) ;
7. Les patients atteints de métastases cérébrales asymptomatiques sont éligibles à l'inclusion ;
8. La radiothérapie palliative terminée dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude est autorisée, et la toxicité liée à la radiothérapie s'est rétablie à ≤ Grade 1 (CTCAE 5.0). Les lésions irradiées ne sont pas considérées comme des lésions évaluables, sauf s'il y a des preuves de progression après la radiothérapie ;

9. Aucune utilisation antérieure de toute médecine traditionnelle chinoise (MTC) ayant des effets antitumoraux, ou utilisation antérieure de MTC ayant des effets antitumoraux pas plus de 3 fois (une dose compte comme une fois), et arrêt de cette MTC pendant ≥ 2 semaines avant le début du traitement par le médicament de l'étude.

   Les patients doivent satisfaire aux exigences suivantes des tests de laboratoire lors du dépistage :

10. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L sans utilisation de facteurs de croissance au cours des 14 derniers jours ;
11. Numération plaquettaire ≥ 80 × 10⁹/L et hémoglobine ≥ 80 g/L sans transfusion sanguine au cours des 14 derniers jours ;
12. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (ULN) (les patients avec métastases hépatiques peuvent avoir ALT ou AST ≤ 5 × ULN) ;
13. Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN (les patients avec métastases hépatiques ou tumeurs obstructives biliaires peuvent avoir ≤ 2,5 × ULN) ;
14. Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN et clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min ;
15. Score de performance ECOG de 0-1 ;
16. Bonne fonction de coagulation, définie comme un rapport international normalisé (INR) ou un temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN ;
17. Temps de survie prévu > 12 semaines ;
18. Test de grossesse négatif (applicable uniquement aux femmes en âge de procréer).

Critères d'exclusion :

1. Avoir des antécédents de tendance hémorragique sévère ou de troubles de la coagulation ; présenter des symptômes hémorragiques cliniquement significatifs dans les 4 semaines précédant l'inclusion, y compris mais sans s'y limiter, des saignements gastro-intestinaux, une hémoptysie (définie comme une toux ou une expectoration de ≥ 1 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins ou seulement une toux sanguine sans expectoration, les sujets avec du sang dans les expectorations sont autorisés à s'inscrire), des saignements de nez (à l'exclusion des saignements de nez et du sang nasal rétracté) ; traitement antiplaquettaire ou anticoagulant continu dans les 14 jours précédant la première dose ;
2. Antécédents de perforation et/ou de fistule gastro-intestinale, d'obstruction gastro-intestinale (y compris une obstruction intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), de varices œsophagogastriques, d'ulcères sévères, de plaies non cicatrisées, de fistules abdominales, d'abcès intra-abdominaux ou de saignements gastro-intestinaux aigus dans les 6 mois précédant la première dose ; résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle compliquée de diarrhée chronique) ;
3. Hypersensibilité à tout médicament de l'étude ou à ses composants ;
4. Exclusion du cancer du poumon à cellules squameuses central envahissant de gros vaisseaux sanguins ;
5. Patients ayant présenté des réactions indésirables liées à l'immunité de Grade 3 ou supérieur avec des médicaments d'immunothérapie antérieurs, et les investigateurs évaluent que l'immunothérapie présente des préoccupations de sécurité avec des risques dépassant les bénéfices ;
6. Tout événement thromboembolique artériel, événement thromboembolique veineux de Grade 3 ou supérieur tel que spécifié par NCI CTCAE 5.0, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois précédant la première dose ;
7. Exacerbation aiguë de la bronchopneumopathie chronique obstructive dans les 4 semaines précédant la première dose ;
8. Complication d'infections concomitantes sévères non contrôlées ou d'autres comorbidités sévères non contrôlées, insuffisance rénale modérée ou sévère (par exemple, infection progressive, hypertension non contrôlée, diabète sucré, etc.) ;
9. Infection active par l'hépatite B ou C (antigène de surface de l'hépatite B positif et ADN du virus de l'hépatite B > 1 × 10³ copies/mL ; ARN du virus de l'hépatite C > 1 × 10³ copies/mL) ;
10. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH positif) ;
11. Infection active cliniquement significative, tuberculose pulmonaire active ;
12. Maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active passée ou actuelle ; pneumonie active actuelle ; pneumonite radique actuelle nécessitant un traitement hormonal ;
13. Preuve de maladies systémiques sévères ou non contrôlées (par exemple, maladies mentales ou neurologiques sévères, épilepsie ou démence non stabilisées par des médicaments ; maladies respiratoires, cardiovasculaires, hépatiques ou rénales instables ou décompensées ; hypertension non contrôlée [c'est-à-dire hypertension ≥ Grade 3 CTCAE malgré un traitement médicamenteux] ; hyperglycémie [glycémie à jeun > 10 mmol/L]) ;
14. Arythmie ventriculaire cliniquement significative dans les 12 mois précédant la première dose, fibrillation auriculaire non stabilisée par des médicaments, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque chronique avec classification de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Grade 2, ou maladies vasculaires (par exemple, anévrisme de l'aorte à risque de rupture), ou autres altérations cardiaques pouvant affecter l'évaluation de la sécurité des médicaments de l'étude (par exemple, arythmie non contrôlée, ischémie myocardique, etc.) ;
15. Antécédents ou présence actuelle d'autres tumeurs malignes concomitantes (à l'exception du carcinome basocellulaire cutané non mélanome bien contrôlé, du cancer du sein/du col de l'utérus in situ et d'autres tumeurs malignes qui ont été bien contrôlées sans traitement au cours des cinq dernières années) ;
16. Invasion tumorale de grandes structures vasculaires (par exemple, artère pulmonaire, veine cave supérieure ou inférieure) détectée lors du dépistage, ou nécrose/cavité évidente, ce qui est jugé par les investigateurs comme présentant un risque élevé de saignement ;
17. Saignement actif ou prise de doses thérapeutiques de médicaments anticoagulants avec tendance à des saignements majeurs ;
18. Épanchement pleural/ascite/épanchement péricardique cliniquement non contrôlé ;
19. Participation actuelle à un traitement d'étude clinique interventionnelle, ou réception d'autres médicaments ou dispositifs d'étude dans les 2 semaines précédant la première dose ;
20. Traitement systémique avec des médicaments brevetés chinois indiqués pour le cancer du poumon ou des médicaments immunomodulateurs (y compris les thymopéptides, les interférons, les interleukines, à l'exclusion de l'utilisation locale pour contrôler l'épanchement pleural) dans les 2 semaines précédant la première dose ;
21. Antécédents de transplantation d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques ;
22. Diagnostic de maladie auto-immune et traitement par glucocorticoïdes systémiques ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude. Remarque : Les doses physiologiques de glucocorticoïdes (≤ 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) sont autorisées ;
23. Échec à récupérer complètement de la toxicité et/ou des complications causées par toute intervention avant le début du traitement (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou retour au niveau de base, à l'exclusion de la fatigue ou de l'alopécie) ;
24. Vaccination avec des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose (Cycle 1, Jour 1). Remarque : Les vaccins viraux inactivés pour la grippe saisonnière administrés par injection sont autorisés dans les 30 jours précédant la première dose ; cependant, les vaccins antigrippaux vivants atténués par voie nasale ne sont pas autorisés ;
25. Femmes enceintes ou allaitantes, et patients fertiles ne souhaitant pas utiliser de mesures contraceptives ;
26. Autres tumeurs malignes concomitantes nécessitant un traitement ;
27. Patients jugés par les investigateurs comme inadaptés à la participation à l'étude.