Prospektywne, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy dotyczące stosowania chidamidu w skojarzeniu z ivonescimabem w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z nabytą opornością na immunoterapię i wysoką ekspresją białka YAP (NSCLC， YAP)

Kryteria włączenia:

1. Pisemną świadomą zgodę należy podpisać przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
2. Wiek ≥18 lat;
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany (stopień IIIB/IIIC), przerzutowy lub nawrotowy (stopień IV) niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), który nie jest operacyjny i nie nadaje się do radykalnej jednoczesnej chemioradioterapii, zgodnie z klasyfikacją 9. wydania systemu stopniowania TNM Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuca i Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka.
4. Wcześniej otrzymywano pierwszoliniową monoterapię lub terapię skojarzoną z inhibitorem PD-1/PD-L1, z przeżyciem bez progresji (PFS) ≥ 6 miesięcy w ramach początkowego schematu leczenia zawierającego PD-1/PD-L1;
5. Wcześniej otrzymywano wyłącznie pierwszoliniowe leczenie systemowe;
6. Możliwość dostarczenia 15 fragmentów tkanki guza pobranej biopsją lub skrawków tkanki guza po oporności na leczenie PD-1/PD-L1, patologicznie potwierdzonych jako niedrobnokomórkowy rak płuca, oraz centralnie potwierdzonego laboratoryjnie wysokiego ekspresji białka YAP. Uprawnieni uczestnicy dobrowolnie dostarczają 5-15 skrawków próbek tkanki guza z początkowego rozpoznania. (Intensywność barwienia immunohistochemicznego YAP jest oceniana jako 0 (ujemna), 1+ (słaba), 2+ (umiarkowana) i 3+ (silna); odsetek dodatnich komórek nowotworowych jest oceniany jako 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) i 4+ (>75%). Wynik IHC YAP oblicza się, mnożąc intensywność barwienia przez odsetek dodatnich komórek nowotworowych: YAP IRS = Intensywność barwienia (A) × Odsetek dodatnich komórek nowotworowych (B). Wynik IHC YAP < 6 wskazuje na niską ekspresję YAP, a ≥ 6 wskazuje na wysoką ekspresję YAP);
7. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do włączenia;
8. Dopuszcza się paliatywną radioterapię zakończoną w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania, a toksyczność związana z radioterapią ustąpiła do ≤ stopnia 1 (CTCAE 5.0). Napromienione zmiany nie są uważane za ocenialne, chyba że istnieją dowody na progresję po radioterapii;

9. Brak wcześniejszego stosowania jakichkolwiek tradycyjnych leków chińskich (TCM) o działaniu przeciwnowotworowym lub wcześniejsze stosowanie TCM o działaniu przeciwnowotworowym nie więcej niż 3 razy (jedna dawka liczy się jako jeden raz) oraz odstawienie takich TCM na ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

   Pacjenci muszą spełniać następujące wymagania laboratoryjne podczas badania przesiewowego:

10. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L bez stosowania czynników wzrostu w ciągu ostatnich 14 dni;
11. Liczba płytek krwi ≥ 80 × 10⁹/L i hemoglobina ≥ 80 g/L bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni;
12. Aspartanian aminotransferazy (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy (ULN) (u pacjentów z przerzutami do wątroby dopuszcza się ALT lub AST ≤ 5 × ULN);
13. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN (u pacjentów z przerzutami do wątroby lub guzami powodującymi niedrożność dróg żółciowych dopuszcza się ≤ 2,5 × ULN);
14. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN i klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 45 ml/min;
15. Wskaźnik sprawności ECOG 0-1;
16. Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Przewidywany czas przeżycia > 12 tygodni;
18. Negatywny test ciążowy (dotyczy tylko kobiet w wieku rozrodczym).

Kryteria wykluczenia:

1. Wywiad wskazujący na ciężką skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia; istotne klinicznie objawy krwawienia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, w tym, ale nie ograniczając się do, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwioplucia (zdefiniowanego jako kaszel lub odkrztuszanie ≥ 1 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów krwi lub tylko kaszel krwią bez plwociny, uczestnicy z krwią w plwocinie mogą być włączeni), krwawienia z nosa (z wyłączeniem krwawień z nosa i cofniętej krwi nosowej); ciągła terapia przeciwpłytkowa lub przeciwkrzepliwa w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
2. Wywiad perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego, niedrożności przewodu pokarmowego (w tym niepełnej niedrożności jelit wymagającej żywienia pozajelitowego), żylaków przełyku i żołądka, ciężkich owrzodzeń, niezagojonych ran, przetok brzusznych, ropni wewnątrzbrzusznych lub ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; rozległa resekcja jelit (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego powikłana przewolną biegunką);
3. Nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub jego składniki;
4. Wykluczenie centralnego płaskonabłonkowego raka płuca naciekającego duże naczynia krwionośne;
5. Pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane związane z immunoterapią stopnia 3 lub wyższego z wcześniej stosowanymi lekami immunoterapeutycznymi, a badacze oceniają, że immunoterapia wiąże się z obawami dotyczącymi bezpieczeństwa, przy czym ryzyko przewyższa korzyści;
6. Jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe stopnia 3 lub wyższego według NCI CTCAE 5.0, przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
7. Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
8. Współistnienie ciężkich, niekontrolowanych zakażeń lub innych ciężkich, niekontrolowanych chorób współistniejących, umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (np. postępujące zakażenie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca itp.);
9. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1 × 10³ kopii/ml; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C > 1 × 10³ kopii/ml);
10. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV);
11. Klinicznie istotne aktywne zakażenie, aktywna gruźlica płuc;
12. Przebyta lub obecna klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc; obecne aktywne zapalenie płuc; obecne popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia hormonalnego;
13. Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. ciężkie choroby psychiczne lub neurologiczne, padaczka lub demencja niekontrolowane stabilnie lekami; niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego, sercowo-naczyniowego, wątroby lub nerek; niekontrolowane nadciśnienie tętnicze [tj. nadciśnienie ≥ stopnia 3 CTCAE pomimo leczenia]; hiperglikemia [glikemia na czczo > 10 mmol/L]);
14. Klinicznie istotna arytmia komorowa w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką, migotanie przedsionków niekontrolowane stabilnie lekami, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca z klasyfikacją Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) ≥ stopnia 2, lub choroby naczyniowe (np. tętniak aorty z ryzykiem pęknięcia), lub inne uszkodzenia serca, które mogą wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa badanego leku (np. niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niedokrwienie mięśnia sercowego itp.);
15. Przebyte lub obecne współistniejące inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem dobrze kontrolowanego podstawnokomórkowego raka skóry niebędącego czerniakiem, raka piersi/szyjki macicy in situ oraz innych nowotworów złośliwych, które były dobrze kontrolowane bez leczenia w ciągu ostatnich pięciu lat);
16. Inwazja guza w duże struktury naczyniowe (np. tętnica płucna, żyła główna górna lub żyła główna dolna) wykryta podczas badania przesiewowego lub wyraźna martwica/jamistość, co według oceny badaczy wiąże się z wysokim ryzykiem krwawienia;
17. Aktywne krwawienie lub przyjmowanie terapeutycznych dawek leków przeciwkrzepliwych ze skłonnością do poważnych krwawień;
18. Klinicznie niekontrolowany wysięk opłucnowy/wodobrzusze/wysięk osierdziowy;
19. Obecny udział w interwencyjnym leczeniu w badaniu klinicznym lub otrzymywanie innych badanych leków lub urządzeń w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
20. Leczenie systemowe chińskimi lekami patentowymi wskazanymi w raku płuca lub lekami immunomodulującymi (w tym tymopeptydami, interferonami, interleukinami, z wyłączeniem miejscowego stosowania w celu kontroli wysięku opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
21. Wywiad przeszczepu narządu stałego lub komórek macierzystych szpiku;
22. Rozpoznanie choroby autoimmunologicznej i otrzymywanie systemowej terapii glikokortykosteroidami lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badania. Uwaga: Dopuszcza się fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów (≤ 20 mg/dzień prednizonu lub równoważnik);
23. Niecałkowite ustąpienie toksyczności i/lub powikłań spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ stopnia 1 lub powrót do wartości wyjściowych, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia);
24. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (Cykl 1, Dzień 1). Uwaga: Dopuszcza się inaktywowane szczepionki wirusowe przeciwko sezonowej grypie podawane w zastrzyku w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką; jednakże donosowe atenuowane żywe szczepionki przeciw grypie są niedozwolone;
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz płodni pacjenci niechętni do stosowania środków antykoncepcyjnych;
26. Współistniejące inne nowotwory złośliwe wymagające leczenia;
27. Pacjenci, którzy według oceny badaczy nie nadają się do udziału w badaniu.