Estudio Clínico Prospectivo, de Un Solo Brazo, Multicéntrico, de Fase II de Chidamida en Combinación con Ivonescimab para el Tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Avanzado con Resistencia Adquirida a la Inmunoterapia y Alta Expresión de la Proteína YAP (NSCLC， YAP)

Criterios de inclusión:

1. Se debe firmar el consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;
2. Edad ≥18 años;
3. Tener cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado (estadio IIIB/IIIC), metastásico o recurrente (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente, que no sea operable y no sea adecuado para quimiorradioterapia concurrente radical, según la clasificación de la 9ª edición del sistema de estadificación TNM de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto Americano del Cáncer.
4. Haber recibido previamente monoterapia o terapia combinada con inhibidores de PD-1/PD-L1 en primera línea, con una supervivencia libre de progresión (SLP) de ≥ 6 meses bajo el régimen de tratamiento inicial que contenía PD-1/PD-L1;
5. Haber recibido únicamente tratamiento sistémico de primera línea;
6. Capaz de proporcionar 15 piezas de tejido tumoral biopsiado o secciones de tejido tumoral después de la resistencia al tratamiento con PD-1/PD-L1, confirmado patológicamente como cáncer de pulmón de células no pequeñas, y confirmado por laboratorio central con expresión alta de proteína YAP. Los sujetos elegibles proporcionan voluntariamente 5-15 secciones de muestras de tejido tumoral del diagnóstico inicial. (La intensidad de tinción inmunohistoquímica de YAP se gradúa como 0 (negativa), 1+ (débil), 2+ (moderada) y 3+ (fuerte); la proporción de células tumorales positivas se gradúa como 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) y 4+ (>75%). La puntuación de YAP por IHC se calcula multiplicando la intensidad de tinción por la proporción de células tumorales positivas: Puntuación IRS de YAP = Intensidad de tinción (A) × Proporción de células tumorales positivas (B). Una puntuación de YAP por IHC < 6 indica baja expresión de YAP, y ≥ 6 indica alta expresión de YAP);
7. Los pacientes con metástasis cerebral asintomática son elegibles para la inclusión;
8. Se permite la radioterapia paliativa completada dentro de las 2 semanas antes de la inclusión en el estudio, y la toxicidad relacionada con la radioterapia se ha recuperado a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0). Las lesiones irradiadas no se consideran lesiones evaluables a menos que haya evidencia de progresión después de la radioterapia;

9. No uso previo de ninguna medicina tradicional china (MTC) con efectos antitumorales, o uso previo de MTC con efectos antitumorales no más de 3 veces (una dosis cuenta como una vez), y suspensión de dicha MTC durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.

   Los pacientes deben cumplir los siguientes requisitos de pruebas de laboratorio en el cribado:

10. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L sin el uso de factores de crecimiento en los últimos 14 días;
11. Recuento de plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L y hemoglobina ≥ 80 g/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días;
12. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × Límite Superior de Normalidad (LSN) (se permite ALT o AST ≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepática);
13. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (se permite ≤ 2,5 × LSN en pacientes con metástasis hepática o tumores obstructivos biliares);
14. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y tasa de filtración glomerular (calculada por la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min;
15. Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1;
16. Buena función de coagulación, definida como Relación Normalizada Internacional (RNI) o Tiempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
17. Tiempo de supervivencia esperado > 12 semanas;
18. Prueba de embarazo negativa (solo aplicable a mujeres en edad fértil).

Criterios de exclusión:

1. Tener antecedentes de tendencia hemorrágica grave o trastornos de coagulación; tener síntomas clínicos significativos de sangrado dentro de las 4 semanas antes de la inclusión, incluidos pero no limitados a hemorragia gastrointestinal, hemoptisis (definida como toser o expectorar ≥ 1 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre o solo toser sangre sin esputo, se permite incluir sujetos con sangre en el esputo), epistaxis (excluyendo hemorragias nasales leves y sangre nasal retraída); terapia antiplaquetaria o anticoagulante continua dentro de los 14 días antes de la primera dosis;
2. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), varices esofagogástricas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, fístulas abdominales, abscesos intraabdominales o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses antes de la primera dosis; resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado complicada con diarrea crónica);
3. Hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o sus componentes;
4. Exclusión de cáncer de pulmón de células escamosas central que invade grandes vasos sanguíneos;
5. Pacientes que experimentaron reacciones adversas relacionadas con la inmunidad de Grado 3 o superior con fármacos de inmunoterapia previos, y los investigadores evalúan que la inmunoterapia tiene problemas de seguridad con riesgos que superan los beneficios;
6. Cualquier evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de Grado 3 o superior según lo especificado por NCI CTCAE 5.0, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
7. Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis;
8. Complicado con infecciones concurrentes graves no controladas u otras comorbilidades graves no controladas, deterioro renal moderado o grave (por ejemplo, infección progresiva, hipertensión no controlada, diabetes mellitus, etc.);
9. Infección activa por hepatitis B o C (antígeno de superficie de hepatitis B positivo y ADN del virus de la hepatitis B > 1 × 10³ copias/mL; ARN del virus de la hepatitis C > 1 × 10³ copias/mL);
10. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo contra el VIH positivo);
11. Infección activa clínicamente significativa, tuberculosis pulmonar activa;
12. Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa pasada o actual; neumonía activa actual; neumonitis por radiación actual que requiera terapia hormonal;
13. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedades mentales o neurológicas graves, epilepsia o demencia no controlada de forma estable con fármacos; enfermedades respiratorias, cardiovasculares, hepáticas o renales inestables o descompensadas; hipertensión no controlada [es decir, hipertensión ≥ Grado 3 de CTCAE a pesar del tratamiento farmacológico]; hiperglucemia [glucosa en ayunas > 10 mmol/L]);
14. Arritmia ventricular clínicamente significativa dentro de los 12 meses antes de la primera dosis, fibrilación auricular no controlada de forma estable con fármacos, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica con clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) ≥ Grado 2, o enfermedades vasculares (por ejemplo, aneurisma aórtico con riesgo de ruptura), u otros deterioros cardíacos que puedan afectar la evaluación de seguridad de los fármacos del estudio (por ejemplo, arritmia no controlada, isquemia miocárdica, etc.);
15. Antecedentes o concurrentes de otros tumores malignos (excepto carcinoma de células basales cutáneo no melanoma bien controlado, cáncer de mama/cuello uterino in situ y otros tumores malignos que han estado bien controlados sin tratamiento durante los últimos cinco años);
16. Invasión tumoral de grandes estructuras vasculares (por ejemplo, arteria pulmonar, vena cava superior o vena cava inferior) detectada en el cribado, o necrosis/cavitación evidente, que los investigadores juzguen que tiene un alto riesgo de sangrado;
17. Sangrado activo o toma de dosis terapéuticas de fármacos anticoagulantes con tendencia a sangrado mayor;
18. Derrame pleural/ascítico/pericárdico clínicamente no controlado;
19. Actualmente participando en tratamiento de estudio clínico intervencionista, o recibiendo otros fármacos o dispositivos de estudio dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis;
20. Tratamiento sistémico con medicamentos patentados chinos indicados para cáncer de pulmón o fármacos inmunomoduladores (incluyendo timopéptidos, interferones, interleucinas, excluyendo uso local para controlar derrame pleural) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis;
21. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas;
22. Diagnóstico de enfermedad autoinmune y recibiendo terapia sistémica con glucocorticoides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días antes de la primera dosis del estudio. Nota: Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente);
23. Fracaso en recuperarse completamente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes del inicio del tratamiento (es decir, ≤ Grado 1 o regreso a la línea base, excluyendo fatiga o alopecia);
24. Vacunación con vacunas vivas dentro de los 30 días antes de la primera dosis (Ciclo 1, Día 1). Nota: Se permiten vacunas virales inactivadas para influenza estacional administradas por inyección dentro de los 30 días antes de la primera dosis; sin embargo, no se permiten vacunas atenuadas vivas intranasales contra la influenza;
25. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y pacientes fértiles no dispuestos a usar medidas anticonceptivas;
26. Otros tumores malignos concurrentes que requieran tratamiento;
27. Pacientes que los investigadores juzguen no aptos para participar en el estudio.