En prospektiv, enarms, multicenter fase II-klinisk undersøgelse af Chidamide kombineret med Ivonescimab i behandlingen af fremskreden ikke-småcellet lungekræft med erhvervet resistens mod immunterapi og højt YAP-proteinudtryk (NSCLC， YAP)

Inklusionskriterier:

1. Skriftlig informeret samtykke skal underskrives før gennemførelse af nogen forsøgsrelaterede procedurer;
2. Alder ≥18 år;
3. Har histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (IIIB/IIIC-stadie), metastatisk eller recidiverende (IV-stadie) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som ikke er operabel og ikke egnet til radikal samtidig kemoradioterapi, klassificeret efter 9. udgave af TNM-klassifikationssystemet fra International Association for the Study of Lung Cancer og American Joint Committee on Cancer.
4. Tidligere har modtaget første-linjes PD-1/PD-L1-hæmmer-monoterapi eller kombinationsterapi med en progressionsfri overlevelse (PFS) på ≥ 6 måneder under det indledende PD-1/PD-L1-indeholdende behandlingsregime;
5. Tidligere kun har modtaget første-linjes systemisk behandling;
6. I stand til at levere 15 stykker biopsieret tumorvæv eller tumorsnit efter PD-1/PD-L1-behandlingsresistens, patologisk bekræftet som ikke-småcellet lungekræft, og centralt laboratoriebekræftet højt YAP-proteinudtryk. Berettigede forsøgspersoner frivilligt leverer 5-15 snit af tumorvævsprøver fra indledende diagnose. (YAP-immunhistokemisk farveintensitet graderes som 0 (negativ), 1+ (svag), 2+ (moderat) og 3+ (stærk); andelen af positive tumorceller graderes som 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) og 4+ (>75%). YAP IHC-scoren beregnes ved at gange farveintensiteten med andelen af positive tumorceller: YAP IRS = Farveintensitet (A) × Andel positive tumorceller (B). En YAP IHC-score < 6 indikerer lavt YAP-udtryk, og ≥ 6 indikerer højt YAP-udtryk);
7. Asymptomatiske patienter med hjerne metastaser er berettigede til inklusion;
8. Palliativ strålebehandling afsluttet inden for 2 uger før studieindskrivning er tilladt, og strålebehandlingsrelateret toksicitet er genoprettet til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0). Bestrålede læsioner betragtes ikke som evaluerbare læsioner, medmindre der er bevis for progression efter strålebehandling;

9. Ingen tidligere brug af nogen traditionel kinesisk medicin (TCM) med anti-tumor effekt, eller tidligere brug af TCM med anti-tumor effekt ikke mere end 3 gange (én dosis tæller som én gang), og ophør med sådan TCM i ≥ 2 uger før start af studiebehandling.

   Patienter skal opfylde følgende laboratoriekrav ved screening:

10. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L uden brug af vækstfaktorer i de sidste 14 dage;
11. Blodpladetal ≥ 80 × 10⁹/L og hæmoglobin ≥ 80 g/L uden blodtransfusion i de sidste 14 dage;
12. Aspartat-aminotransferase (AST) og alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Øvre Normalgrænse (ULN) (patienter med levermetastaser må have ALT eller AST ≤ 5 × ULN);
13. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (patienter med levermetastaser eller galdeobstruerende tumorer må have ≤ 2,5 × ULN);
14. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatinin-clearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen) ≥ 45 ml/min;
15. ECOG-performance status score på 0-1;
16. God koagulationsfunktion, defineret som International Normaliseret Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Forventet overlevelses tid > 12 uger;
18. Negativ graviditetstest (kun gældende for kvinder i den fødedygtige alder).

Eksklusionskriterier:

1. Har en historie med alvorlig tendens til blødning eller koagulationsforstyrrelser; har signifikante kliniske blødningssymptomer inden for 4 uger før indskrivning, herunder men ikke begrænset til gastrointestinal blødning, hæmoptyse (defineret som hoste eller ekspektorering af ≥ 1 teske fuld frisk blod eller små blodpropper eller kun hoste af blod uden sputum, forsøgspersoner med blod i sputum må indskrives), næseblødning (ekskluderer epistaxis og tilbagetrukket næseblod); kontinuerlig antiplade- eller antikoagulantsterapi inden for 14 dage før første dosis;
2. Historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel, gastrointestinal obstruktion (herunder ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), øsofagogastriske varicer, alvorlige sår, ulægte sår, abdominale fistler, intra-abdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før første dosis; omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattend tyndtarmsresektion kompliceret med kronisk diarré);
3. Overfølsomhed over for ethvert studielægemiddel eller dets komponenter;
4. Eksklusion af central pladecelle lungekræft, der invaderer store blodkar;
5. Patienter, der oplevede Grad 3 eller derover immunrelaterede bivirkninger med tidligere immunterapilægemidler, og undersøgere vurderer, at immunterapi har sikkerhedsproblemer med risici, der opvejer fordele;
6. Enhver arteriel tromboembolisk begivenhed, Grad 3 eller derover venøs tromboembolisk begivenhed som specificeret af NCI CTCAE 5.0, transient iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før første dosis;
7. Akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før første dosis;
8. Kompliceret med svære ukontrollerede samtidige infektioner eller andre svære ukontrollerede komorbiditeter, moderat eller svær nyreinsufficiens (f.eks. progressiv infektion, ukontrolleret hypertension, diabetes mellitus osv.);
9. Aktiv hepatitis B eller C-infektion (hepatitis B overfladeantigen positiv og hepatitis B-virus DNA > 1 × 10³ kopier/mL; hepatitis C-virus RNA > 1 × 10³ kopier/mL);
10. Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion (HIV-antistof positiv);
11. Klinisk signifikant aktiv infektion, aktiv tuberkulose;
12. Tidligere eller nuværende klinisk aktiv interstitiel lungesygdom; nuværende aktiv lungebetændelse; nuværende strålingspneumonitis, der kræver hormonbehandling;
13. Bevis for svær eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. svær mental eller neurologisk sygdom, epilepsi eller demens ikke stabilt kontrolleret med lægemidler; ustabil eller dekompenseret respiratorisk, kardiovaskulær, hepatisk eller renal sygdom; ukontrolleret hypertension [dvs. hypertension ≥ CTCAE Grad 3 trods lægemiddelbehandling]; hyperglykæmi [fastende blodsukker > 10 mmol/L]);
14. Klinisk signifikant ventrikulær arytmi inden for 12 måneder før første dosis, atrieflimren ikke stabilt kontrolleret med lægemidler, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt, kronisk hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) klassifikation ≥ Grad 2, eller vaskulære sygdomme (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture), eller andre hjerteforstyrrelser, der kan påvirke sikkerhedsevalueringen af studielægemidler (f.eks. ukontrolleret arytmi, myokardieiskæmi osv.);
15. Tidligere eller nuværende samtidig anden ondartet tumor (undtagen velkontrolleret ikke-melanom hudbasalcellecarcinom, in situ bryst-/livmoderhalskræft og andre ondartede tumorer, der har været velkontrollerede uden behandling i de sidste fem år);
16. Tumor invasion af store vaskulære strukturer (f.eks. lungearterie, vena cava superior eller vena cava inferior) påvist ved screening, eller tydelig nekrose/kavitation, som undersøgere vurderer har høj risiko for blødning;
17. Aktiv blødning eller indtagelse af terapeutiske doser af antikoagulantia med tendens til større blødning;
18. Klinisk ukontrolleret pleural effusion/ascites/perikardial effusion;
19. Deltager i øjeblikket i interventionel klinisk studibehandling, eller har modtaget andre studielægemidler eller studieudstyr inden for 2 uger før første dosis;
20. Systemisk behandling med kinesiske patentlægemidler angivet for lungekræft eller immunmodulerende lægemidler (herunder thymopeptider, interferoner, interleukiner, ekskluderet lokal anvendelse til kontrol af pleural effusion) inden for 2 uger før første dosis;
21. Historie med transplantation af solidt organ eller hæmatopoietisk stamcelle;
22. Diagnose af autoimmun sygdom og modtagelse af systemisk glukokortikoidterapi eller enhver anden form for immundæmpende terapi inden for 7 dage før første dosis af studiet. Bemærk: Fysiologiske doser af glukokortikoider (≤ 20 mg/dag prednison eller ækvivalent) er tilladt;
23. Manglende fuld genopretning fra toksicitet og/eller komplikationer forårsaget af enhver intervention før behandlingsstart (dvs. ≤ Grad 1 eller tilbage til baseline, ekskluderet træthed eller hårtab);
24. Vaccination med levende vacciner inden for 30 dage før første dosis (Cykel 1, Dag 1). Bemærk: Inaktiverede virale vacciner til sæsoninfluenza administreret ved injektion er tilladt inden for 30 dage før første dosis; intranasal svækket levende influenza vaccine er dog ikke tilladt;
25. Gravide eller ammende kvinder, og fertile patienter, der ikke er villige til at bruge præventionsforanstaltninger;
26. Samtidig anden ondartet tumor, der kræver behandling;
27. Patienter, som undersøgere vurderer er uegnede til at deltage i studiet.