Проспективное, однорукое, многоцентровое исследование фазы II по применению чидамида в комбинации с ивонисецимабом для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с приобретенной резистентностью к иммунотерапии и высоким уровнем экспрессии белка YAP (NSCLC， YAP)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие должно быть подписано до проведения любых процедур, связанных с исследованием;
2. Возраст ≥18 лет;
3. Наличие гистологически или цитологически подтвержденного местно-распространенного (стадия IIIB/IIIC), метастатического или рецидивирующего (стадия IV) немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), который не является операбельным и не подходит для радикальной одновременной химиолучевой терапии, согласно классификации 9-го издания системы стадирования TNM Международной ассоциации по изучению рака легкого и Американского объединенного комитета по раку.
4. Предыдущее получение монотерапии ингибитором PD-1/PD-L1 первой линии или комбинированной терапии, с выживаемостью без прогрессирования (ВБП) ≥ 6 месяцев при начальной схеме лечения, содержащей PD-1/PD-L1;
5. Предыдущее получение только системного лечения первой линии;
6. Способность предоставить 15 образцов биопсированной опухолевой ткани или срезов опухолевой ткани после развития резистентности к лечению PD-1/PD-L1, патологически подтвержденных как немелкоклеточный рак легкого, и централизованно лабораторно подтвержденное высокое экспрессия белка YAP. Подходящие субъекты добровольно предоставляют 5-15 срезов образцов опухолевой ткани с момента первоначального диагноза. (Интенсивность иммуногистохимического окрашивания YAP оценивается как 0 (отрицательная), 1+ (слабая), 2+ (умеренная) и 3+ (сильная); доля положительных опухолевых клеток оценивается как 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) и 4+ (>75%). Оценка YAP по ИГХ рассчитывается путем умножения интенсивности окрашивания на долю положительных опухолевых клеток: YAP IRS = Интенсивность окрашивания (A) × Доля положительных опухолевых клеток (B). Оценка YAP по ИГХ < 6 указывает на низкую экспрессию YAP, а ≥ 6 указывает на высокую экспрессию YAP);
7. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг имеют право на включение;
8. Допускается завершение паллиативной лучевой терапии в течение 2 недель до включения в исследование, и токсичность, связанная с лучевой терапией, восстановилась до ≤ 1 степени (CTCAE 5.0). Облученные очаги не считаются оцениваемыми, если нет доказательств прогрессирования после лучевой терапии;

9. Отсутствие предшествующего использования любых традиционных китайских лекарственных средств (ТКМ) с противоопухолевым эффектом, или предшествующее использование ТКМ с противоопухолевым эффектом не более 3 раз (одна доза считается за один раз), и прекращение таких ТКМ за ≥ 2 недели до начала лечения исследуемым препаратом.

   Пациенты должны соответствовать следующим требованиям лабораторных тестов при скрининге:

10. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л без использования факторов роста в течение последних 14 дней;
11. Количество тромбоцитов ≥ 80 × 10⁹/л и гемоглобин ≥ 80 г/л без переливания крови в течение последних 14 дней;
12. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхнего предела нормы (ВПН) (пациентам с метастазами в печень разрешается иметь АЛТ или АСТ ≤ 5 × ВПН);
13. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВПН (пациентам с метастазами в печень или опухолями с билиарной обструкцией разрешается ≤ 2,5 × ВПН);
14. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВПН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 45 мл/мин;
15. Оценка статуса работоспособности по ECOG 0-1;
16. Хорошая функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВПН;
17. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель;
18. Отрицательный тест на беременность (применимо только к женщинам детородного возраста).

Критерии исключения:

1. Наличие в анамнезе тяжелой склонности к кровотечениям или нарушений свертываемости крови; наличие значительных клинических симптомов кровотечения в течение 4 недель до включения, включая, но не ограничиваясь, желудочно-кишечным кровотечением, кровохарканьем (определяется как кашель или отхаркивание ≥ 1 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови или только кашель с кровью без мокроты, субъекты с кровью в мокроте могут быть включены), носовым кровотечением (исключая эпистаксис и затекание крови в носоглотку); непрерывная антиагрегантная или антикоагулянтная терапия в течение 14 дней до первой дозы;
2. Анамнез желудочно-кишечной перфорации и/или свища, желудочно-кишечной непроходимости (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), варикозного расширения вен пищевода и желудка, тяжелых язв, незаживающих ран, абдоминальных свищей, внутрибрюшных абсцессов или острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первой дозы; обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, осложненная хронической диареей);
3. Гиперчувствительность к любому исследуемому препарату или его компонентам;
4. Исключение центрального плоскоклеточного рака легкого, прорастающего в крупные кровеносные сосуды;
5. Пациенты, у которых наблюдались нежелательные реакции, связанные с иммунитетом, 3 степени или выше при применении предыдущих иммунотерапевтических препаратов, и исследователи оценивают, что иммунотерапия имеет проблемы с безопасностью, при которых риски перевешивают пользу;
6. Любое артериальное тромбоэмболическое событие, венозное тромбоэмболическое событие 3 степени или выше, как указано в NCI CTCAE 5.0, транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярное событие, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в течение 6 месяцев до первой дозы;
7. Обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 4 недель до первой дозы;
8. Осложнение тяжелыми неконтролируемыми сопутствующими инфекциями или другими тяжелыми неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, умеренное или тяжелое нарушение функции почек (например, прогрессирующая инфекция, неконтролируемая гипертензия, сахарный диабет и т.д.);
9. Активная инфекция гепатита B или C (положительный поверхностный антиген гепатита B и ДНК вируса гепатита B > 1 × 10³ копий/мл; РНК вируса гепатита C > 1 × 10³ копий/мл);
10. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ);
11. Клинически значимая активная инфекция, активный туберкулез легких;
12. Наличие в анамнезе или в настоящее время клинически активного интерстициального заболевания легких; текущая активная пневмония; текущая лучевая пневмония, требующая гормональной терапии;
13. Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелые психические или неврологические заболевания, эпилепсия или деменция, не стабильно контролируемые лекарствами; нестабильные или декомпенсированные респираторные, сердечно-сосудистые, печеночные или почечные заболевания; неконтролируемая гипертензия [т.е. гипертензия ≥ степени 3 по CTCAE, несмотря на медикаментозное лечение]; гипергликемия [уровень глюкозы натощак > 10 ммоль/л]);
14. Клинически значимые желудочковые аритмии в течение 12 месяцев до первой дозы, фибрилляция предсердий, не стабильно контролируемая лекарствами, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 2 степени, или сосудистые заболевания (например, аневризма аорты с риском разрыва), или другие нарушения сердечной деятельности, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемых препаратов (например, неконтролируемые аритмии, ишемия миокарда и т.д.);
15. Наличие в анамнезе или в настоящее время других злокачественных опухолей (за исключением хорошо контролируемой базальноклеточной карциномы кожи немеланомного типа, рака груди/шейки матки in situ и других злокачественных опухолей, которые были хорошо контролируемы без лечения в течение последних пяти лет);
16. Инвазия опухоли в крупные сосудистые структуры (например, легочная артерия, верхняя или нижняя полая вена), обнаруженная при скрининге, или явный некроз/кавитация, которые, по оценке исследователей, представляют высокий риск кровотечения;
17. Активное кровотечение или прием терапевтических доз антикоагулянтных препаратов со склонностью к значительному кровотечению;
18. Клинически неконтролируемый плевральный выпот/асцит/перикардиальный выпот;
19. В настоящее время участие в интервенционном клиническом исследовании или получение других исследуемых препаратов или устройств в течение 2 недель до первой дозы;
20. Системное лечение китайскими патентованными лекарственными средствами, показанными при раке легкого, или иммуномодулирующими препаратами (включая тимопептиды, интерфероны, интерлейкины, за исключением местного применения для контроля плеврального выпота) в течение 2 недель до первой дозы;
21. Наличие в анамнезе трансплантации твердых органов или гемопоэтических стволовых клеток;
22. Диагноз аутоиммунного заболевания и получение системной терапии глюкокортикоидами или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: Допускаются физиологические дозы глюкокортикоидов (≤ 20 мг/день преднизона или эквивалента);
23. Неполное восстановление от токсичности и/или осложнений, вызванных любым вмешательством до начала лечения (т.е. ≤ 1 степени или возвращение к исходному уровню, за исключением усталости или алопеции);
24. Вакцинация живыми вакцинами в течение 30 дней до первой дозы (Цикл 1, День 1). Примечание: Инактивированные вирусные вакцины для сезонного гриппа, вводимые путем инъекции, разрешены в течение 30 дней до первой дозы; однако интраназальные аттенуированные живые вакцины против гриппа не разрешены;
25. Беременные или кормящие женщины, а также фертильные пациенты, не желающие использовать контрацептивные меры;
26. Сопутствующие другие злокачественные опухоли, требующие лечения;
27. Пациенты, которые, по оценке исследователей, не подходят для участия в исследовании.