Prospektiivinen, yksihaarainen, monikeskuksinen vaiheen II kliininen tutkimus chidamidin ja ivonescimabin yhdistelmästä kehittyneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, jossa on hankittu immunoterapian vastustuskyky ja korkea YAP-proteiinin ilmentyminen (NSCLC， YAP)

Ottoehdot:

1. Ennen minkään kokeeseen liittyvän toimenpiteen toteuttamista on allekirjoitettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus;
2. Ikä ≥18 vuotta;
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt (vaihe IIIB/IIIC), etäpesäkkeellinen tai uusiutunut (vaihe IV) pienen solun ulkopuolinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka ei ole leikattavissa eikä sovellu radikaaliin samanaikaiseen kemoradioterapiaan, luokiteltuna International Association for the Study of Lung Cancerin ja American Joint Committee on Cancerin TNM-luokituksen 9. painoksen mukaisesti.
4. On aiemmin saanut ensimmäisen linjan PD-1/PD-L1-estäjän monoterapiaa tai yhdistelmähoitoa, ja edistymättömän elossaolon (PFS) ollessa ≥ 6 kuukautta alkuperäisen PD-1/PD-L1-sisältävän hoitosuunnitelman alaisuudessa;
5. On aiemmin saanut vain ensimmäisen linjan systemaattista hoitoa;
6. Kyky toimittaa 15 kappaletta biopsioitua kasvainkudosta tai kasvainkudosleikkeitä PD-1/PD-L1-hoidon resistenssin jälkeen, patologisesti vahvistettu pienen solun ulkopuoliseksi keuhkosyöväksi, ja keskuslaboratoriossa vahvistettu korkea YAP-proteiinin ilmentyminen. Kelpoiset koehenkilöt toimittavat vapaaehtoisesti 5-15 leikettä kasvainkudosnäytteitä alkuperäisestä diagnoosista. (YAP-immunohistokemiallisen värjäyksen voimakkuus luokitellaan 0 (negatiivinen), 1+ (heikko), 2+ (kohtalainen) ja 3+ (voimakas); positiivisten kasvainsolujen osuus luokitellaan 0 (0-5%), 1+ (6-25%), 2+ (26-50%), 3+ (51-75%) ja 4+ (>75%). YAP IHC-pistemäärä lasketaan kertomalla värjäysvoimakkuus positiivisten kasvainsolujen osuudella: YAP IRS = Värjäysvoimakkuus (A) × Positiivisten kasvainsolujen osuus (B). YAP IHC-pistemäärä < 6 osoittaa matalaa YAP-ilmentymää, ja ≥ 6 osoittaa korkeaa YAP-ilmentymää);
7. Oireettomat aivometastaasipotilaat ovat kelvollisia mukaanottoon;
8. Palliatiivinen sädehoito, joka on suoritettu viimeistään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, on sallittu, ja sädehoidon aiheuttamat myrkyllisyysvaikutukset ovat palautuneet ≤ asteen 1 (CTCAE 5.0). Säteillyt pesäkkeet eivät ole arvioitavia lesioita, ellei sädehoidon jälkeen ole todisteita etenemisestä;

9. Ei aiempaa käyttöä minkään syöpää vastaan vaikuttavan perinteisen kiinalaisen lääkityksen (TCM) kanssa, tai aiempi käyttö syöpää vastaan vaikuttavien TCM-lääkkeiden kanssa enintään 3 kertaa (yksi annos lasketaan yhdeksi kerraksi), ja tällaisten TCM-lääkkeiden lopettaminen ≥ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista.

   Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriotestivaatimukset seulonnassa:

10. Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l ilman kasvutekijöiden käyttöä viimeisten 14 päivän aikana;
11. Verihiutaleiden määrä ≥ 80 × 10⁹/l ja hemoglobiini ≥ 80 g/l ilman verensiirtoa viimeisten 14 päivän aikana;
12. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × yläraja (ULN) (maksaetäpesäkkeiden potilaille sallitaan ALT tai AST ≤ 5 × ULN);
13. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (maksaetäpesäkkeiden tai sappitien tukoksen aiheuttavien kasvainten potilaille sallitaan ≤ 2,5 × ULN);
14. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinin puhdistuminen (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥ 45 ml/min;
15. ECOG-toimintakyvyn pistemäärä 0-1;
16. Hyvä hyytymistoiminta, määritelty kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 × ULN;
17. Odotettu elinaika > 12 viikkoa;
18. Negatiivinen raskaustesti (vain hedelmällisille naisille sovellettava).

Poissulkemiskriteerit:

1. Vakavan verenvuototaipumuksen tai hyytymishäiriön historia; merkittävät kliiniset verenvuotooireet 4 viikon sisällä ennen mukaanottoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen ruuansulatuskanavan verenvuotoon, hemoptysiin (määritelty yskinnäksi tai räkäksi ≥ 1 tl tuoretta verta tai pieniä verihyytymä tai vain veren yskiminen ilman räkää, potilaat, joilla on verta räkässä, voidaan ottaa mukaan), nenäverenvuotoon (pois lukien nenäverenvuoto ja vetäytynyt nenäveri); jatkuva verihiutaleitä estävä tai antikoagulanttihoidon saanti 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
2. Ruuansulatuskanavan perforaation ja/tai fistelan historia, ruuansulatuskanavan tukos (mukaan lukien epätäydellinen suolitukos, joka vaatii parenteraalista ravitsemusta), ruokatorven ja mahalaukun variksoosi, vakavat haavaumat, parantumattomat haavat, vatsaontelon fistulat, vatsaontelon absessit tai akuutti ruuansulatuskanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; laaja suoliston resektio (osittainen paksusuolen poisto tai laaja ohutsuolen resektio, johon liittyy krooninen ripuli);
3. Yliherkkyys mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen tai sen ainesosiin;
4. Keskeisen levyepiteelisoluisen keuhkosyövän poissulkeminen, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin;
5. Potilaat, joilla on aiemman immunoterapialääkityksen aiheuttamat asteen 3 tai korkeammat immuunivälitteiset haittavaikutukset, ja tutkijat arvioivat, että immunoterapialla on turvallisuusongelmia, joissa riskit ylittävät hyödyt;
6. Mikä tahansa arteriaalinen tromboembolinen tapahtuma, asteen 3 tai korkeampi laskimotromboembolinen tapahtuma NCI CTCAE 5.0:n määrittelemänä, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkierron häiriö, hypertoninen kriisi tai hypertoninen enkefalopatia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
7. Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
8. Vakavan hallitsemattoman samanaikaisen infektion tai muiden vakavien hallitsemattomien sairauksien komplikaatio, keskivaikea tai vakava munuaisten vajaatoiminta (esim. etenevä infektio, hallitsematon verenpaine, diabetes jne.);
9. Aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio (hepatiitti B-pinta-antigeeni positiivinen ja hepatiitti B-viruksen DNA > 1 × 10³ kopiota/ml; hepatiitti C-viruksen RNA > 1 × 10³ kopiota/ml);
10. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektio (HIV-vasta-aine positiivinen);
11. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, aktiivinen tuberkuloosi;
12. Aiempi tai nykyinen kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus; nykyinen aktiivinen keuhkokuume; nykyinen sädepneumoniitti, joka vaatii hormonihoidon;
13. Todiste vakavasta tai hallitsemattomasta systemaattisesta sairaudesta (esim. vakava mielenterveyden tai neurologinen sairaus, epilepsia tai dementia, joita ei ole hallittu lääkkein vakaina; epävakaa tai dekompensoitu hengitys-, verenkierto-, maksa- tai munuaissairaus; hallitsematon verenpaine [eli verenpaine ≥ CTCAE-aste 3 huolimatta lääkehoidosta]; hyperglykemia [paasto verensokeri > 10 mmol/l]);
14. Kliinisesti merkittävä kammioperäinen rytmihäiriö 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, lääkkein hallitsematon eteisvärinä, epävakaa rintakipu, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, krooninen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) luokituksen mukaan ≥ asteen 2, tai verisuonisairaudet (esim. aortan aneurysma, jolla on repeämisriski), tai muut sydämen vauriot, jotka voivat vaikuttaa tutkimuslääkkeiden turvallisuuden arviointiin (esim. hallitsematon rytmihäiriö, sydänlihaksen iskemia jne.);
15. Aiempi tai nykyinen samanaikainen muu pahanlaatuinen kasvain (pois lukien hyvin hallittu ei-melanooma ihoon perustuva tyvissolusyöpä, paikallaan oleva rinta-/kohdunkaulan syöpä ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on hallittu hyvin ilman hoitoa viimeisen viiden vuoden aikana);
16. Kasvaimen tunkeutuminen suuriin verisuonirakenteisiin (esim. keuhkovaltimo, yläonttolaskimo tai alaonttolaskimo) havaittu seulonnassa, tai ilmeinen nekroosi/ontelo, jonka tutkijat arvioivat olevan korkean verenvuotoriskin;
17. Aktiivinen verenvuoto tai terapeuttisten annosten antikoagulanttilääkkeiden käyttö, jolla on taipumus vakavaan verenvuotoon;
18. Kliinisesti hallitsematon keuhkopussineste/askites/perikardiaalineste;
19. Tällä hetkellä osallistuu interventiiviseen kliiniseen tutkimushoitoon, tai saanut muita tutkimuslääkkeitä tai tutkimuslaitteita 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
20. Systemaattinen hoito kiinalaisilla patenttilääkkeillä, jotka on osoitettu keuhkosyöpään, tai immunomodulaattorilääkkeillä (mukaan lukien tymopeptidit, interferonit, interleukiinit, pois lukien paikallinen käyttö keuhkopussinesteen hallintaan) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
21. Kiinteiden elinten tai hemopoietisten kantasolujen siirron historia;
22. Autoimmuunisairauden diagnoosi ja systemaattisen glukokortikoidihoidon saanti tai minkä tahansa muun muotoisen immunosuppressiivisen hoidon saanti 7 päivän sisällä ennen tutkimuksen ensimmäistä annosta. Huomio: Fysiologiset annokset glukokortikoideja (≤ 20 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) ovat sallittuja;
23. Täydellinen toipuminen minkä tahansa interventioon liittyvästä myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista epäonnistunut (eli ≤ asteen 1 tai palautunut perustasolle, pois lukien väsymys tai kaljuuntuminen);
24. Elävien rokotteiden antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (Kierros 1, Päivä 1). Huomio: Inaktivoitujen virusrokotteiden antaminen kausi-influensaan ruiskuttamalla on sallittu 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; kuitenkin nenän kautta annettavat heikennettyjen elävien influensarokotteet eivät ole sallittuja;
25. Raskaana olevat tai imettävät naiset, ja hedelmälliset potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisykeinoja;
26. Samanaikainen muu pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii hoitoa;
27. Potilaat, jotka tutkijat arvioivat sopimattomiksi osallistumaan tutkimukseen.