Bezpieczeństwo, tolerancja i MTD KA2507 (inhibitor HDAC6) u pacjentów z guzami litymi (HDAC6i)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat podczas wizyty przesiewowej.
2. Pacjenci z udokumentowanym histologicznie lub cytologicznie, potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego nowotworu, u których choroba nie odpowiadała lub postępowała po standardowym leczeniu lub nie mogli tolerować standardowego leczenia.
3. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z RECIST v1.1.
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
5. Przewidywana długość życia ≥12 tygodni.
6. Dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym, którzy chcą stosować odpowiednią antykoncepcję (tj. lateksową prezerwatywę, kapturek naszyjkowy, diafragmę, abstynencję itp.) przez cały czas trwania badania.

1. Jeśli kobieta, musi być po menopauzie, wysterylizowana lub, jeśli jest aktywna seksualnie, skutecznie stosować dopuszczalną metodę antykoncepcji (antykoncepcja doustna, pozajelitowa lub wszczepialne hormonalne środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna lub bariera i środek plemnikobójczy). Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 12 tygodni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi wymogami) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

2. Uczestnicy płci męskiej zgadzają się zapewnić, że oni sami lub ich partnerki będą stosować odpowiednią antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 12 tygodni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi wymogami) po otrzymaniu przez uczestnika ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci nie są w stanie wyrazić pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu
2. Pacjenci, którzy byli ostatnio leczeni radioterapią, terapią hormonalną, immunoterapią, chemioterapią lub badanymi lekami w ciągu ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od włączenia (badanie przesiewowe) i/lub którzy mają jakiekolwiek nierozwiązane wspólne kryteria terminologiczne NCI działań niepożądanych (CTCAE) v4.03 > Działania niepożądane stopnia 1. związane z leczeniem (z wyjątkiem łysienia).
3. Pacjent ma niedokrwistość spowodowaną chorobą HbS lub HbC, talasemię alfa lub beta
4. Pacjent ma niedobór glukozo-6-fosforanu
5. U pacjenta rozpoznano lub podejrzewano w przeszłości niedobór szlaku reduktazy cytochromu b5-MetHb
6. Osoby pochodzenia Navajo, Athabaska Alaski lub Syberyjskiego Jakucka
7. Pacjent ma nieleczoną ciężką niedoczynność tarczycy

8. Pacjent ma oceny laboratoryjne wskazujące na dysfunkcję układu narządowego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,5 X 109/l
   2. Płytki krwi <100 X 109/l
   3. Hemoglobina <9g/dl
   4. Bilirubina całkowita >1,5 mg/dl
   5. AlAT i AspAT >3,0 razy GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby lub >5 razy GGN, jeśli wątroba jest zajęta.

   6. Obliczony klirens kreatyniny <60 ml/min oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta:

      • Równanie Cockcrofta-Gaulta: klirens kreatyniny = (140 - wiek w latach) x (masa ciała w kg)) x 1,23) / (stężenie kreatyniny w mikromolach/l) [W przypadku kobiet wynik obliczeń należy pomnożyć przez 0,85].

9. Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤21 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Po wszczepieniu portu i umieszczeniu cewnika nie trzeba czekać.

10. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    1. Zastoinowa niewydolność serca (CHF), stopień III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA).
    2. Objawowa kardiomiopatia
    3. > Klasa II Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego
    4. Niestabilna dławica piersiowa lub dławica piersiowa o nowym początku
    5. Odstęp QTcF >470 ms w przesiewowym EKG.

9. Ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, czynne skazy krwotoczne 10. Wszelkie dowody czynnej infekcji, w tym czynne zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności 11. Pacjent ma współistniejącą ciężką i/lub niekontrolowaną chorobę, która może zagrozić uczestnictwu w badaniu (tj. niekontrolowana cukrzyca, ciężkie zakażenie wymagające aktywnego leczenia, ciężkie niedożywienie, przewlekła ciężka choroba wątroby lub nerek, niekontrolowane nadciśnienie, czynna skaza krwotoczna).

12. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków w ciągu dwóch tygodni przed leczeniem lub dowód zakażenia gruźlicą.

13. Wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności 14. Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci, którzy przeszli radioterapię lub operację z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona co najmniej 3 tygodnie wcześniej i nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego, łagodne objawy neurologiczne i brak konieczności przewlekłej terapii kortykosteroidami.

15. Karmienie piersią, karmienie piersią lub dodatni wynik testu ciążowego u pacjentek w wieku rozrodczym.

16. Pacjent nie jest w stanie połykać kapsułek i/lub jego stan chirurgiczny lub anatomiczny uniemożliwia połykanie i wchłanianie leków doustnych na bieżąco (tylko w terapii doustnej).

17. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepie komórek macierzystych lub narządu miąższowego.

18. Występowanie innych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka in situ) w ciągu ostatnich 3 lat.

17. Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego.