Veiligheid, verdraagbaarheid en MTD KA2507 (HDAC6-remmer) bij patiënten met solide tumoren (HDAC6i)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar bij het screeningsbezoek.
2. Patiënten met een histologisch of cytologisch gedocumenteerde, bevestigde diagnose van gevorderde maligniteit, bij wie de ziekte niet reageerde op of verergerde na standaardtherapie of die standaardtherapie niet konden verdragen.
3. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1.
4. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
5. Voorspelde levensverwachting ≥12 weken.
6. Voor mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die bereid zijn om geschikte anticonceptie te gebruiken (d.w.z. latexcondoom, pessarium, pessarium, onthouding, enz.) gedurende de gehele duur van het onderzoek.

1. Als vrouw, moet postmenopauzaal zijn, gesteriliseerd zijn of, als seksueel actief, effectief een aanvaardbare anticonceptiemethode toepassen (orale, parenterale of implanteerbare hormonale anticonceptiva, spiraaltje of barrière en zaaddodend middel). Proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 weken (of langer volgens lokale vereisten) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

2. Mannelijke proefpersonen stemmen ermee in ervoor te zorgen dat zij of hun vrouwelijke partner(s) adequate anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 weken (of langer volgens lokale vereisten) nadat de proefpersoon hun laatste dosis onderzoeksbehandeling heeft gekregen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten kunnen geen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor deelname aan het onderzoek
2. Patiënten die zijn behandeld met de meest recente radiotherapie, hormoontherapie, immunotherapie, chemotherapie of geneesmiddelen in onderzoek binnen ≤21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) vanaf inschrijving (screening), en/of die een onopgeloste NCI Common Terminology Criteria hebben of Adverse Events (CTCAE) v4.03 > Graad 1 behandelingsgerelateerde bijwerking (met uitzondering van alopecia).
3. Patiënt heeft bloedarmoede als gevolg van HbS- of HbC-ziekte, alfa- of bèta-thalassemie
4. Patiënt heeft glucose-6-fosfaatdeficiëntie
5. Patiënt heeft een bekende of vermoede voorgeschiedenis van cytochroom-b5-MetHb-reductasepathway-deficiëntie
6. Personen van Navajo, Athabaska Alaska of Siberische Yakutsk-afkomst
7. Patiënt heeft onbehandelde ernstige hypothyreoïdie

8. Patiënt heeft laboratoriumschattingen die duiden op disfunctie van het orgaansysteem:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5 x 109/l
   2. Bloedplaatjes <100 X 109/L
   3. Hemoglobine <9g/dL
   4. Totaal bilirubine >1,5 mg/dL
   5. ALAT en ASAT >3,0 keer de ULN als er geen leveraandoening is of >5 keer de ULN als de lever aangedaan is.

   6. Berekende creatinineklaring <60 ml/min geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

      • Cockcroft-Gault-vergelijking: creatinineklaring = (140 - leeftijd in jaren) x (gewicht in kg)) x 1,23) / (serumcreatinine in micromol/l) [Voor vrouwen vermenigvuldig het resultaat van de berekening met 0,85].

9. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤21 dagen vanaf het begin van het onderzoeksgeneesmiddel of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. U hoeft niet te wachten na plaatsing van de implanteerbare poort en katheter.

10. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. Congestief hartfalen (CHF), graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA).
    2. Symptomatische cardiomyopathie
    3. > Klasse II Cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen
    4. Onstabiele angina pectoris of nieuw ontstane angina pectoris
    5. QTcF-interval >470 ms op screening-ECG.

9. Ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten waaronder ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen 10. Elk bewijs van actieve infectie, waaronder actieve hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus 11. De patiënt heeft gelijktijdig een ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, ernstige infectie die actieve behandeling vereist, ernstige ondervoeding, chronische ernstige lever- of nierziekte, ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingen).

12. Actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn binnen twee weken voorafgaand aan de behandeling, of bewijs van tbc-infectie.

13. Hepatitis B, Hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus 14. Niet eerder behandelde hersenmetastasen. Patiënten die bestraling of een operatie voor hersenmetastasen hebben ondergaan, komen in aanmerking als de therapie ten minste 3 weken eerder is voltooid en er geen bewijs is van progressie van de ziekte van het centrale zenuwstelsel, milde neurologische symptomen en geen noodzaak voor chronische corticosteroïdtherapie.

15. Borstvoeding, borstvoeding of positieve zwangerschapstest voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd.

16. De patiënt is niet in staat capsules door te slikken en/of heeft een chirurgische of anatomische aandoening die het doorslikken en absorberen van orale medicatie onmogelijk maakt (alleen voor orale therapie).

17. Patiënten met eerdere stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie.

18. Geschiedenis van andere maligniteiten (behalve adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of carcinoma in situ) in de afgelopen 3 jaar.

17. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures.