Nowy model prognostyczny do przewidywania wyników leczenia pacjentów z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego (NMIBC)

Rak urotelialny pęcherza moczowego jest najczęstszym nowotworem dróg moczowych i jest 7. najczęstszym rakiem u mężczyzn i 7. najczęstszym nowotworem u kobiet. Większość nowo zdiagnozowanych przypadków raka urotelialnego pęcherza moczowego to nieinwazyjny rak mięśni (NMIBC), w tym stadium Ta, T1 lub rak in situ (CIS). Wstępnym postępowaniem jest resekcja endoskopowa, mająca na celu całkowite usunięcie wszystkich widocznych zmian brodawkowatych oraz dokładne określenie stopnia zaawansowania guza pęcherza moczowego. Plan na przyszłość jest ustalany na podstawie wyników diagnostyki histopatologicznej i obejmuje ponowną resekcję lub uzupełniającą immunoterapię.

Częstość nawrotów i progresji do choroby inwazyjnej mięśnia po resekcji NMIBC sięga odpowiednio 42% i 21%, stwierdzając, że pilnie potrzebne są alternatywne metody leczenia. Dlatego rozwój modeli prognostycznych ma ogromne znaczenie dla zminimalizowania długoterminowej zachorowalności i poprawy wyników. Najczęściej stosowanymi systemami stratyfikacji są tabele ryzyka Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) oraz model punktacji The Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico (CUETO). Tabele ryzyka EORTC zostały skonstruowane na podstawie 2596 pacjentów z rozpoznaniem raka urotelialnego pęcherza moczowego Ta/T1. Niemniej jednak odnotowano niewielką liczbę pacjentów leczonych BCG (7%), a także natychmiastowe pooperacyjne wlewki chemioterapii (<10%); ponadto nie wykonano powtórnej resekcji przezcewkowej (re-TUR) pęcherza moczowego. Model punktacji CUETO został zbudowany na podstawie retrospektywnej analizy 1062 pacjentów poddanych TUR guza pęcherza moczowego, a następnie 6-miesięcznej terapii podtrzymującej BCG. Niemniej jednak badanie było ograniczone przez stosunkowo stare systemy stopniowania, brak re-TUR lub natychmiastowej wlewki dopęcherzowej oraz nieadekwatność do określenia czasu nawrotu.

Pan i wsp. opracowali nomogram prognostyczny na podstawie retrospektywnej analizy 1366 pacjentów z NMIBC sklasyfikowanych zgodnie z systemem klasyfikacji WHO/International Society of Urologic Pathology z 2004 r. Podobnie, niniejsze badanie było ograniczone retrospektywnym charakterem, brakiem aktualnych zaleceń dotyczących natychmiastowej wlewki dopęcherzowej oraz brakiem zbadania innych różnych czynników prognostycznych. Ali-El-Dein i wsp. stworzyli nomogram nawrotów i progresji na podstawie retrospektywnej analizy ponad 1000 pacjentów z jednej instytucji. Niemniej jednak istniała niejednorodność schematów leczenia adiuwantowego, a ponadto nie u wszystkich pacjentów wykonano re-TUR.

Ostatnio Cambier i wsp. opublikowali swoje nomogramy i systemy stratyfikacji ryzyka w oparciu o dane pochodzące od 1812 pacjentów z NMIBC średniego i wysokiego ryzyka z uzupełniającą terapią podtrzymującą BCG przez 1-3 lata. Chociaż niniejsze badanie przedstawia pierwszą analizę czynników prognostycznych u pacjentów z NMIBC otrzymujących obecnie zalecaną 1-3-letnią terapię podtrzymującą BCG, ma kilka ograniczeń. W okresie badania nie było powtórnej resekcji przezcewkowej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Ponadto nie było centralnego przeglądu patologii i nie było danych na temat stanu górnych dróg oddechowych w czasie nawrotu lub progresji.

Chociaż wszystkie wymienione wcześniej nomogramy wykazały istotną zdolność do wykrywania wyniku przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego. Żaden z tych artykułów nie zawierał żadnych innych markerów biologicznych, co do których udowodniono, że poprawiają zdolność przewidywania. Ostatnio szczególny nacisk położono na związek palenia tytoniu z nawrotami i progresją NMIBC. Wykazano, że palenie nie tylko zwiększa ryzyko nawrotu i progresji choroby, ale również palacze obecni i długotrwale nałogowi wydają się być najbardziej narażeni na oba punkty końcowe. Ponadto Ogihara i wsp. wykazali, że pozytywna historia palenia była niezależnym predyktorem nawrotu NMIBC, a powstrzymywanie się od palenia przez 15 lat lub dłużej zmniejszało ryzyko nawrotu nowotworu u byłych palaczy, niezależnie od intensywności lub czasu trwania palenia.

Zapalenie w mikrośrodowisku guza odgrywa kluczową rolę w proliferacji i przeżywalności komórek nowotworowych poprzez zwiększoną angiogenezę, inwazję i przerzuty. Mechanizmy leżące u podstaw obejmują rekrutację limfocytów T, chemokin, aktywowanych cytokin, wydzielanie CRP i neutrofilię. W niedawnej metaanalizie Masson-Lecomte i wsp. wykazali, że wśród różnych predyktorów stanu zapalnego najbardziej prognostycznymi czynnikami były poziomy białka C-reaktywnego (CRP), stosunek liczby neutrofili do limfocytów (NLR) oraz poziomy interleukiny w moczu i surowicy. do prognozowania raka pęcherza moczowego. Ponadto Kamat i wsp. wykazali, że panel cytokin może potencjalnie identyfikować pacjentów zagrożonych nawrotem nowotworu podczas leczenia BCG. Ponadto wykazano, że interleukina IL-2 jest najbardziej prognostycznym biomarkerem odpowiedzi na terapię BCG.

W niedawnej metaanalizie obejmującej 15 215 pacjentów Martin-Doyle i wsp. wykazali, że najwyższym czynnikiem ryzyka uderzenia była głębokość inwazji w blaszkę właściwą. Ponadto inwazja naczyń limfatycznych, towarzyszący rak in situ, rozmiar guza > 3 cm i starszy wiek były niezależnymi predyktorami progresji i przeżycia specyficznego dla raka.

Obecnie we wszystkich publikacjach dotyczących wyniku leczenia NMIBC brakuje kilku czynników, w tym ponownego zaawansowania TUR, terapii podtrzymującej BCG, włączenia innych wysoce prognostycznych czynników, m.in. palenie tytoniu, biomarkery stanu zapalnego, głębokość inwazji blaszki. Dlatego ten protokół jest skonstruowany tak, aby połączyć wszystkie przystępne klinicznie biomarkery w model prognostyczny do przewidywania wyniku po NMIBC.