Skuteczność i bezpieczeństwo konwencjonalnej i niskodawkowej gemcytabiny platyny w skojarzeniu z cindilimabem z opóźnionym podaniem w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Podpisz pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakiegokolwiek procesu związanego z testami.
• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat.
• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym (iiib-iiic), przerzutowym lub nawrotowym (stadium IV) płaskonabłonkowym NSCLC (ocena stopnia zaawansowania raka płuc TNM, wydanie 8, International Association for the study of lung cancer and Joint Committee on American Classification of Cancer), nieoperacyjną i radykalną jednoczesną radioterapię i chemioterapię oraz którzy nie otrzymywali wcześniej systematycznego leczenia.
• Status genu jest nieznany lub status genu znanych próbek histologicznych potwierdza, że ​​nie ma mutacji wrażliwej na gen EGFR ani mutacji fuzyjnej genu ALK.
• Zgodnie z kryteriami oceny skuteczności guza litego (RECIST v1.1), co najmniej jedną zmianę można zmierzyć za pomocą obrazowania. Zmiany zlokalizowane w polu napromieniania poprzedniej radioterapii można uznać za zmiany mierzalne, jeśli potwierdzono ich progresję.
• Nie otrzymywał w przeszłości żadnego systematycznego leczenia przeciwnowotworowego z powodu zaawansowanych/przerzutowych chorób. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową / neoadiuwantową lub radykalną chemioterapię zawierającą platynę z powodu zaawansowanych chorób, jeśli przerwa między progresją lub nawrotem choroby a zakończeniem ostatniego leczenia chemioterapeutycznego wynosi co najmniej 6 miesięcy, mogą zostać włączeni do tego badania.
• Chorych z przerzutami do mózgu, u których objawy są bezobjawowe lub ustabilizowane po leczeniu miejscowym, można kwalifikować, o ile spełniają następujące warunki: 1) mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym, 2) brak objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub zaostrzenia objawów przez co najmniej 2 tygodnie, 3) nie jest wymagane leczenie glikokortykosteroidami lub leczenie glikokortykosteroidami zostało przerwane w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem, lub dawka glikokortykosteroidu jest stabilna i zmniejszona do mniej niż 10 mg/dobę prednizonu (lub dawki równoważnej) w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem.
• Pacjenci mogli otrzymać radioterapię paliatywną, ale czas zakończenia radioterapii wynosił 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku, a toksyczność związana z radioterapią powróciła do stopnia mniejszego lub równego 1 (CTCAE V5.0).
• Wynik ECoG: 0-1.
• Przewidywany czas przeżycia > 3 miesiące.
• Dla prawidłowej czynności narządów osoby badane powinny spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne: 1) bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5x109/l bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni; 2) Płytki krwi ≥ 100 bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni × 109/l 3) Hemoglobina > 9g/dl bez transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni; 4) Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) 5) Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) są ≤ 2,5-krotności GGN (AlAT lub AspAT ≤ 5 jest dopuszczalne u pacjentów z przerzutami do wątroby × GGN) 6) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotności GGN i wskaźnik klirensu kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min; 7) Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN; 8) Prawidłowa czynność tarczycy jest zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeśli wyjściowe TSH wykracza poza normalny zakres, można również włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w normalnym zakresie; 9) Spektrum enzymów mięśnia sercowego mieści się w prawidłowym zakresie (np. proste nieprawidłowości laboratoryjne, które według wszechstronnej oceny badacza nie są klinicznie istotne, również mogą być zaliczone do grupy).
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy przeprowadzić test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszego podania badanego leku (dzień 1. cyklu 1), a wynik jest ujemny. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety po menopauzie od co najmniej 1 roku lub po chirurgicznej sterylizacji lub histerektomii.
• Jeśli istnieje ryzyko ciąży, wszyscy uczestnicy (mężczyźni lub kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne o rocznym wskaźniku niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku (lub 180 dni po ostatnim podawanie badanego leku).

Kryteria wyłączenia:

• Patologia to gruczolakorak lub drobnokomórkowy rak płuca (SCLC), w tym rak płuca mieszany z SCLC i NSCLC.
• Otrzymali radioterapię przed podaniem pierwszego badanego leku, Spełniają jeden z poniższych warunków: 1) ponad 30% szpiku kostnego zostało poddanych radioterapii w ciągu 14 dni przed leczeniem; 2) otrzymali radioterapię z powodu zmian w płucach w ciągu 6 tygodni przed leczeniem, a dawka wynosiła > 30 Gy (osoby włączone do badania muszą ustąpić po toksyczności poprzedniej radioterapii do stopnia 1 lub niższego, nie wymagają leczenia glikokortykosteroidami i nie mają w wywiadzie popromiennego zapalenia płuc) 3 ) Czas zakończenia radioterapii paliatywnej przypadał na 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku.
• Inne choroby nowotworowe inne niż NSCLC rozpoznane w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem (z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnej resekcji raka in situ).
• Obecnie uczestniczący w interwencyjnym leczeniu w ramach badań klinicznych lub otrzymujący inne badane leki lub używający aparatury badawczej w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
• Wcześniej stosowano następujące terapie: leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub leki stymulujące lub współhamujące receptory limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Otrzymał leczenie ogólnoustrojowe chińskim lekiem patentowym ze wskazaniami przeciw NSCLC lub lekami o działaniu immunomodulującym (w tym tymozyną, interferonem i interleukiną, z wyjątkiem miejscowego stosowania w kontroli wysięku opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
• Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków przeciwbólowych, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiły w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Terapie alternatywne (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy stosowane w niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe.
• Bycie leczonym ogólnoustrojowymi glikokortykosteroidami (z wyłączeniem aerozolu do nosa, wziewnych lub innych miejscowych glikokortykosteroidów) lub jakąkolwiek inną formą leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem w ramach badania; Uwaga: dopuszcza się stosowanie glikokortykosteroidów w dawkach fizjologicznych (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu).
• Występuje klinicznie niekontrolowany wysięk opłucnowy / wysięk otrzewnowy (osobnicy, którzy nie potrzebują drenażu wysięku lub zaprzestania drenażu przez 3 dni i nie mają znaczącego wzrostu wysięku, mogą zostać włączeni).
• Znany allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na składniki aktywne lub pomocnicze, takie jak cindilimab, pemetreksed, gemcytabina, karboplatyna i cisplatyna.
• Nie w pełni odzyskane po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ stopień 1 lub osiągnięcie stanu wyjściowego, z wyłączeniem zmęczenia lub wypadania włosów).
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. HIV 1/2 pozytywne przeciwciała).
• nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (określane jako HBsAg dodatni i jednocześnie liczba kopii HBV-DNA była wyższa niż górna granica normy w laboratorium ośrodka badawczego). Uwaga: do grupy mogą być również przyjęci pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełnili następujące kryteria: 1) miano wirusa HBV <1000 kopii/ml (200 j.m./ml) przed podaniem pierwszej dawki powinni otrzymać terapię anty-HBV, aby uniknąć reaktywacji wirusa wirusa podczas całego przebiegu chemioterapii (2). Osoby z anty HBc (+), HBsAg (-), anty HBs (-) i wiremią HBV (-), profilaktyczne leczenie anty-HBV nie jest wymagane, ale reaktywacja wirusa musi być ściśle monitorowana.
• Pacjenci z aktywnym zakażeniem HCV (dodatni na obecność przeciwciał HCV i poziom HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
• Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem (cykl 1, dzień 1); Uwaga: dopuszcza się przyjęcie inaktywowanej szczepionki wirusowej do wstrzykiwań przeciwko grypie sezonowej w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem; Jednak żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie podawane donosowo nie są dozwolone.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Występują poważne lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak: 1) występują istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, a objawy są ciężkie i trudne do opanowania, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia , arytmia komorowa lub migotanie przedsionków; 2) niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca w stopniu ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA); 3) zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; 4) Zła kontrola ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg); 5) przebyte niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem lub obecna klinicznie czynna śródmiąższowa choroba płuc; 6) czynna gruźlica płuc; 7) Istnieją aktywne lub niekontrolowane infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego; 8) wystąpiło klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzuszny i niedrożność przewodu pokarmowego; 9) Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby; 10) zła kontrola cukrzycy (glikemia na czczo (FBG) > 10mmol/L). 11) Rutynowe badanie moczu wykazało, że białko w moczu było ≥ + +, a 24-godzinne białko w moczu było większe niż 1,0 g; 12) Osoby z zaburzeniami psychicznymi i niezdolne do współpracy w leczeniu.
• Nie ma dowodów na to, że uczestnicy z grupy badanej mają nieprawidłową historię medyczną lub inne potencjalne schorzenia, które mogą utrudniać grupie badanej udział w badaniu.