Эффективность и безопасность обычных и низких доз гемцитабина платины в сочетании с циндилимабом с отсроченным введением в терапии первой линии распространенного плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Подпишите письменное информированное согласие перед выполнением любого процесса, связанного с тестированием.
• Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.
• Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным (iiib-iiiic), метастатическим или рецидивирующим (стадия IV) плоскоклеточным НМРЛ (стадия рака легких по TNM, 8-е издание, Международная ассоциация по изучению рака легких и Объединенный комитет по американской классификации рака), неоперабельные и радикальные одновременные лучевая и химиотерапия, и которые ранее не получали систематического лечения.
• Статус гена неизвестен, или статус гена известных гистологических образцов подтверждает отсутствие мутации, чувствительной к гену EGFR, или мутации слияния гена ALK.
• В соответствии с критериями оценки эффективности солидных опухолей (RECIST v1.1) по крайней мере одно поражение можно измерить с помощью визуализации. Поражения, расположенные в поле облучения предыдущей лучевой терапии, можно рассматривать как измеримые поражения, если подтверждено их прогрессирование.
• Не получали систематического противоопухолевого лечения по поводу распространенных/метастатических заболеваний в прошлом. Субъекты, ранее получавшие платиносодержащую адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или радикальную химиолучевую терапию по поводу запущенных заболеваний, если интервал между прогрессированием или рецидивом заболевания и окончанием последнего химиотерапевтического лекарственного лечения составляет не менее 6 месяцев, допускаются к включению в данное исследование.
• Субъекты с метастазами в головной мозг, которые являются бессимптомными или имеют стабильные симптомы после местного лечения, могут быть включены, если они отвечают следующим условиям: 1) поддающиеся измерению поражения вне центральной нервной системы, 2) отсутствие симптомов со стороны центральной нервной системы или обострения симптомов в течение не менее 2 недель, 3) лечение глюкокортикоидами не требуется, или лечение глюкокортикоидами прекращается в течение 7 дней до первого введения, или доза глюкокортикоидов остается стабильной и снижается до менее чем 10 мг/сутки преднизолона (или эквивалентной дозы) в течение 7 дней до первого введения.
• Пациентам разрешили пройти паллиативную лучевую терапию, но время окончания лучевой терапии было за 7 дней до введения первого исследуемого препарата, а токсичность, связанная с лучевой терапией, снизилась до уровня ниже или равного 1 (CTCAE V5.0).
• Оценка ЭКоГ: 0-1.
• Ожидаемое время выживания > 3 месяцев.
• Для адекватной функции органов у обследуемых должны быть следующие лабораторные показатели: 1) абсолютное значение нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5х109/л без учета гранулоцитарного колониестимулирующего фактора за последние 14 дней; 2) Тромбоциты ≥ 100 без переливания крови за последние 14 дней × 109/л 3) Гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови или эритропоэтина за последние 14 дней; 4) Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) 5) аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН (АЛТ или АСТ ≤ 5 разрешены для субъектов с метастазами в печень × ВГН) 6) креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН и скорость клиренса креатинина (рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин; 7) Хорошая функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН; 8) Нормальная функция щитовидной железы определяется как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормы, также могут быть зачислены субъекты с общим Т3 (или FT3) и FT4 в пределах нормы; 9) Ферментативный спектр миокарда находится в пределах нормы (например, в группу также допускается включать простые лабораторные отклонения, не являющиеся клинически значимыми по комплексному суждению исследователя).
• Для женщин детородного возраста тест мочи или сыворотки на беременность должен быть проведен в течение 3 дней до получения первого введения исследуемого препарата (1-й день цикла 1), и результат будет отрицательным. Если результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность по крови. Женщины недетородного возраста определяются как находящиеся в постменопаузе не менее 1 года или перенесшие хирургическую стерилизацию или гистерэктомию.
• Если существует риск беременности, все субъекты (мужчины или женщины) должны использовать противозачаточные средства с годовой частотой неудач менее 1% в течение всего периода лечения до 120 дней после последнего введения исследуемого препарата (или 180 дней после последнего приема). изучение введения лекарственных средств).

Критерий исключения:

• Патология представляет собой аденокарциному или мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), в том числе рак легкого, смешанный с МРЛ и НМРЛ.
• Получали лучевую терапию до введения первого исследуемого препарата. Соблюдайте одно из следующих условий: 1) более 30% костного мозга получали лучевую терапию в течение 14 дней до лечения; 2) получали лучевую терапию по поводу поражений легких в течение 6 недель до лечения и доза была > 30 Гр (зачисленные субъекты должны оправиться от токсичности предыдущей лучевой терапии до степени 1 или ниже, не нуждаться в лечении глюкокортикоидами и не иметь в анамнезе лучевой пневмонии) 3 ) Время окончания паллиативной лучевой терапии было в течение 7 дней до введения первого исследуемого препарата.
• Другие злокачественные заболевания, кроме НМРЛ, диагностированные в течение 5 лет до первого введения (за исключением радикальной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной эпителиальной карциномы кожи и/или радикальной резекции карциномы in situ).
• В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовательском лечении или получает другие исследовательские препараты или использует исследовательские инструменты в течение 4 недель до первого введения.
• Ранее получали следующие виды терапии: анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 препараты или препараты, которые стимулируют или совместно ингибируют Т-клеточные рецепторы (например, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Получал системное лечение китайскими патентованными препаратами с показаниями против НМРЛ или препаратами с иммуномодулирующим действием (включая тимозин, интерферон и интерлейкин, кроме местного применения для контроля плеврального выпота) в течение 2 недель до первого введения.
• Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (такие как использование облегчающих заболевание препаратов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов), возникали в течение 2 лет до первого введения. Альтернативные методы лечения (такие как тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считаются системным лечением.
• лечение системными глюкокортикоидами (за исключением назального спрея, ингаляционных или других местных глюкокортикоидов) или любой другой формой иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первого введения исследования; Примечание: допускается применение глюкокортикоидов в физиологических дозах (≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента).
• Имеется клинически неконтролируемый плевральный выпот/перитонеальный выпот (в исследование могут быть включены субъекты, которым не требуется дренирование выпота или остановка дренирования на 3 дня и не наблюдается значительного увеличения выпота).
• Известная аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Те, у кого известна аллергия на активные ингредиенты или вспомогательные вещества, такие как циндилимаб, пеметрексед, гемцитабин, карбоплатин и цисплатин.
• Неполное выздоровление от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством до начала лечения (т.е. ≤ степени 1 или достижения исходного уровня, за исключением утомляемости или выпадения волос).
• Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. ВИЧ 1/2 положительный на антитела).
• нелеченый активный гепатит В (определялся как HBsAg-положительный и число копий HBV-ДНК при этом было выше верхней границы нормы в лаборатории исследовательского центра). Примечание: в группу также могут быть включены пациенты с гепатитом В, отвечающие следующим критериям: 1) Вирусная нагрузка ВГВ <1000 копий/мл (200 МЕ/мл) перед введением первой дозы субъекты должны получать анти-ВГВ-терапию во избежание реактивации вируса. вирус в течение всего курса химиотерапии (2). Субъекты с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и вирусной нагрузкой HBV (-). Профилактическое лечение против HBV не требуется, но необходимо тщательно контролировать реактивацию вируса.
• Субъекты, инфицированные активным ВГС (положительные антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).
• Получили живую вакцину в течение 30 дней до первого введения (цикл 1, день 1); Примечание: допускается введение инактивированной вирусной вакцины для инъекций против сезонного гриппа в течение 30 дней до первого введения; Однако живые аттенуированные гриппозные вакцины, вводимые интраназально, не допускаются.
• Беременные или кормящие женщины.
• Имеются какие-либо серьезные или неконтролируемые системные заболевания, такие как: 1) имеются значительные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, а симптомы серьезные и трудно поддающиеся контролю, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца выше II степени , желудочковая аритмия или мерцательная аритмия; 2) нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность со степенью ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); 3) инфаркт миокарда произошел в течение 6 месяцев до включения в исследование; 4) плохой контроль артериального давления (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.); 5) наличие в анамнезе неинфекционной пневмонии, требующей лечения глюкокортикоидами в течение 1 года до первого введения, или наличие в настоящее время клинически активного интерстициального заболевания легких; 6) активный туберкулез легких; 7) Имеются активные или неконтролируемые инфекции, требующие системного лечения; 8) Клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости и желудочно-кишечная непроходимость; 9) заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит; 10) плохой контроль диабета (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л). 11) рутинное исследование мочи показало, что содержание белка в моче было ≥ + +, и было подтверждено, что содержание белка в суточной моче составляет более 1,0 г; 12) Субъекты с психическими расстройствами и неспособные сотрудничать при лечении.
• Нет никаких доказательств того, что участники исследовательской группы имеют патологический анамнез или другие потенциальные состояния, которые могут помешать участию исследовательской группы в исследовании.