Badanie paliferminy w celu zmniejszenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Aktywny komparator: Palifermina tylko przed

Pacjenci otrzymywali paliferminę przed chemioterapią w dużych dawkach (łącznie 3 dawki) i dopasowane placebo po chemioterapii w dużych dawkach (łącznie 3 dawki)

Lek: Palifermina tylko przed

Jedno wstrzyknięcie dożylne w bolusie 60 μg/kg/dobę w dniach 6, 5 i 4 przed chemioterapią w dużych dawkach oraz jedno wstrzyknięcie dożylne w bolusie w dawce 60 μg/kg/dobę dopasowanego placebo w dniach 0, 1 i 2 po- chemioterapia w dużych dawkach. Minimum 4 dni między podaniem dawki przed chemioterapią i po transplantacji.

Inne nazwy:

• Kepivance

Komparator placebo: Placebo (pigułka cukrowa)

Pacjenci otrzymywali dopasowane placebo przed i po chemioterapii w dużych dawkach

Lek: Placebo

Jeden bolus dożylny w dawce 60 μg/kg/dzień dopasowanego placebo w dniach 6, 5 i 4 (przed chemioterapią w dużych dawkach) oraz w dniach 0, 1 i 2 (po chemioterapii w dużych dawkach).

Minimum 4 dni między dawkowaniem przed chemioterapią i po przeszczepie.

Aktywny komparator: Palifermina przed i po

Pacjenci otrzymywali paliferminę przed i po chemioterapii w dużych dawkach (łącznie 6 dawek)

Lek: Palifermina przed i po

Jeden bolus dożylny w dawce 60 μg/kg mc./dobę w dniach 6, 5 i 4 (przed chemioterapią w dużych dawkach) oraz w dniach 0, 1 i 2 (po chemioterapii w dużych dawkach).

Minimum 4 dni między podaniem dawki przed chemioterapią i po transplantacji.

Inne nazwy:

• Kepivance

Maksymalne nasilenie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (stopnie 0/1, 2, 3 lub 4 Światowej Organizacji Zdrowia (WHO))

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności oceniono maksymalne nasilenie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (OM), liczbę uczestników, u których wystąpiło różne nasilenie. Do oceny nasilenia OM zastosowano 5-stopniową skalę WHO (0, 1, 2, 3 lub 4).

0 = brak zmian lub tylko rumień, 1 = bolesność z rumieniem lub bez, 2 = owrzodzenia obecne, ale zdolne do przyjmowania stałych pokarmów, 3 = owrzodzenia obecne i zdolne tylko do przyjmowania płynów, 4 = owrzodzenia obecne/brak możliwości przyjmowania czegokolwiek doustnie .

Częstość występowania lub progresji zaćmy w 12. miesiącu.

Liczba uczestników z podgrupy pierwotnej zaćmy wykazujących wzrost o >= 0,3 w stosunku do wartości początkowej w III systemie klasyfikacji zmętnienia soczewki (wynik LOCS III). LOCS III to standardowy system służący do oceny i porównania ciężkości i typu zaćmy. Okulista przeszkolony w LOCS III używa lampy szczelinowej do badania soczewki oka. Klasyfikacja ocenia cztery cechy: zaćma podtorebkowa tylna (P), zaćma korowa (C), opalescencja jądrowa (NO) i barwa jądrowa (NC). NO i NC są oceniane w skali dziesiętnej od 0,1 do 6,9 na podstawie zestawu 6 znormalizowanych fotografii. C i P są oceniane w skali dziesiętnej od 0,1 do 5,9, na podstawie zestawu 5 standardowych fotografii. W obecnym badaniu rozwój lub progresję zaćmy zdefiniowano jako wzrost o ≥ 0,3 w stosunku do wartości wyjściowej w dowolnej z trzech cech P, C lub NO (NC ma mniejsze znaczenie i nie było dalej analizowane w tym badaniu).

Częstość występowania Wrzodziejące zapalenie błony śluzowej (stopień 2, 3 i 4 wg WHO)

Częstość występowania wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej WHO stopni 2, 3 i 4. Zmierzono liczbę uczestników, którzy mieli stopnie 2, 3 i 4 WHO:

2=owrzodzenia obecne, ale zdolne do przyjmowania pokarmów stałych, 3=owrzodzenia obecne i zdolne jedynie do przyjmowania płynów, 4=owrzodzenia obecne/brak możliwości przyjmowania czegokolwiek doustnie.

Czas trwania wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej (stopień 2, 3 i 4 wg WHO)

Czas trwania wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej mierzono liczbę dni, w których uczestnicy mieli różne stopnie WHO 2, 3 i 4:

2 = obecne wrzody, ale zdolne do przyjmowania pokarmów stałych, 3 = obecne wrzody i zdolne tylko do przyjmowania płynów, 4 = obecne wrzody/brak możliwości przyjmowania czegokolwiek doustnie. Pacjentom, którzy nie mieli wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej, przypisano wartość 0 dni.

Pole pod krzywą (AUC) obliczono na podstawie wyniku zgłaszanego przez pacjenta w zakresie bolesności jamy ustnej i gardła (MTS).

Średnie dzienne wyniki obliczono na podstawie dziennej oceny zgłaszanej przez pacjenta bolesności jamy ustnej i gardła (MTS) w 5-punktowej skali, przy czym wyższe wartości w MTS wskazywały na gorszą samoocenę MTS. 5-stopniowa skala WHO (0, 1, 2, 3 lub 4). 0=brak zmian lub tylko rumień, 1=bolesność z rumieniem lub bez, 2=owrzodzenia obecne, ale zdolne do przyjmowania pokarmów stałych, 3=owrzodzenia obecne i zdolne jedynie do przyjmowania płynów, 4=owrzodzenia obecne/brak możliwości przyjmowania czegokolwiek doustnie . Częstość występowania wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej WHO stopni 2, 3 i 4. Zmierzono liczbę uczestników, którzy mieli stopnie 2, 3 i 4 WHO:

2=owrzodzenia obecne, ale zdolne do przyjmowania pokarmów stałych, 3=owrzodzenia obecne i zdolne jedynie do przyjmowania płynów, 4=owrzodzenia obecne/brak możliwości przyjmowania czegokolwiek doustnie. Pole pod krzywą obliczono w punktach czasowych; Dzień (D) -2, do dnia 32.

Częstość występowania lub progresji zaćmy (zmiana o ≥0,3 w III systemie klasyfikacji zmętnienia soczewki (wynik LOCS III)) w 6. miesiącu.

Liczba uczestników z podgrupy pierwotnej zaćmy wykazujących wzrost o >= 0,3 w stosunku do wartości początkowej w III systemie klasyfikacji zmętnienia soczewki (wynik LOCS III). LOCS III to standardowy system służący do oceny i porównania ciężkości i typu zaćmy. Okulista przeszkolony w LOCS III używa lampy szczelinowej do badania soczewki oka. Klasyfikacja ocenia cztery cechy: zaćma podtorebkowa tylna (P), zaćma korowa (C), opalescencja jądrowa (NO) i barwa jądrowa (NC). NO i NC są oceniane w skali dziesiętnej od 0,1 do 6,9 na podstawie zestawu 6 znormalizowanych fotografii. C i P są oceniane w skali dziesiętnej od 0,1 do 5,9, na podstawie zestawu 5 standardowych fotografii. W obecnym badaniu rozwój lub progresję zaćmy zdefiniowano jako wzrost o ≥ 0,3 w stosunku do wartości wyjściowej w dowolnej z trzech cech P, C lub NO (NC ma mniejsze znaczenie i nie było dalej analizowane w tym badaniu).

Częstość występowania zwiększonej zaćmy podtorebkowej tylnej (P), zaćmy korowej (C) i opalescencji jądrowej (NO) w 6. i 12. miesiącu

Aby ocenić wpływ paliferminy na częstość rozwoju lub progresji zaćmy w miesiącu 6 i miesiącu 12 w oparciu o wzrost o ≥ 0,3 w wyniku systemu klasyfikacji zmętnienia soczewki (LOCS III) dla zaćmy tylnej (P), zaćmy korowej (C) i Opalescencja jądrowa (NO).

W przypadku zaćmy podtorebkowej (P), zaćmy korowej (C) i opalizacji jądrowej (NO): w skorygowanej różnicy częstości występowania zaćmy w 6 i 12 miesiącu zastosowano Palifermin - Placebo i obliczono przedział ufności na podstawie skorygowanej różnicy.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w zaćmie podtorebkowej tylnej (P), korowej (C) i opalescencji jądrowej (NO) w skali III systemu klasyfikacji zmętnienia soczewki (LOCS III) po 6 miesiącach.

Aby zbadać zmianę zaćmy od wizyty początkowej do 6 miesięcy, trzy główne typy zaćmy: jądrowa, korowa i tylna podtorebkowa, mierzone w skali Systemu Klasyfikacji Zmętnienia Soczewki III (LOCS III).

Ocena wpływu paliferminy na częstość rozwoju lub progresji zaćmy w miesiącu 6 i 12 w oparciu o wzrost o ≥ 0,3 w skali LOCS III dla zaćmy podtorebkowej tylnej (P), zaćmy korowej (C) i opalizacji jądrowej (NO) .

LOCS III to standardowy system służący do oceny i porównania ciężkości i typu zaćmy. Okulista używa lampy szczelinowej do badania soczewki oka. Klasyfikacja ocenia: P, C i NO. NO jest oceniany w skali dziesiętnej od 0,1 do 6,9 na podstawie zestawu 6 znormalizowanych fotografii. C i P są oceniane w skali dziesiętnej od 0,1 do 5,9, na podstawie zestawu 5 standardowych fotografii.

Zmiana od wartości wyjściowej w zaćmie tylnej podtorebkowej (P), korowej (C) i opalescencji jądrowej (NO) w skali systemu klasyfikacji zmętnienia soczewki III (LOCS III) w 12. miesiącu.

Zbadanie zmian w zaćmie od wizyty początkowej do 12 miesięcy, w odniesieniu do trzech głównych typów zaćmy: jądrowej, korowej i tylnej podtorebkowej, mierzonych w skali Systemu Klasyfikacji Zmętnienia Soczewki III (LOCS III). Aby ocenić wpływ paliferminy na częstość występowania lub progresję zaćmy w miesiącu 6 i miesiącu 12 w oparciu o wzrost o ≥ 0,3 w wyniku systemu klasyfikacji zmętnień soczewki (LOCS III) dla zaćmy podtorebkowej tylnej (P), zaćmy korowej (C ) i Opalescencja jądrowa (NO).

LOCS III to standardowy system służący do oceny i porównania ciężkości i typu zaćmy. Okulista używa lampy szczelinowej do badania soczewki oka. Klasyfikacja ocenia: P, C i NO. NO jest oceniany w skali dziesiętnej od 0,1 do 6,9 na podstawie zestawu 6 znormalizowanych fotografii. C i P są oceniane w skali dziesiętnej od 0,1 do 5,9, na podstawie zestawu 5 standardowych fotografii.

Częstość występowania zmniejszonej względem wartości wyjściowej najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) mierzonej zmianą o 10 liter w badaniu ETDRS (badanie wczesnego zakończenia leczenia retinopatii cukrzycowej) z odległości 4 metrów po 6 miesiącach

Aby zbadać, czy leczenie wpłynęło na ostrość wzroku od wartości początkowej do 6 miesięcy, przy użyciu najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) mierzonej jako zmiana o 10 liter w badaniu ETDRS (badanie wczesnego zakończenia retinopatii cukrzycowej) z odległości 4 metrów. Aby ocenić wpływ paliferminy na częstość występowania lub progresję zaćmy w miesiącu 6 i miesiącu 12 w oparciu o wzrost o ≥ 0,3 w wyniku systemu klasyfikacji zmętnień soczewki (LOCS III) dla zaćmy podtorebkowej tylnej (P), zaćmy korowej (C ) i Opalescencja jądrowa (NO).

Częstość występowania zmniejszonej względem wartości początkowej najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) mierzonej zmianą o 10 liter w badaniu ETDRS (badanie wczesnego zakończenia leczenia retinopatii cukrzycowej) z odległości 4 metrów w 12. miesiącu.

Aby zbadać, czy leczenie wpłynęło na ostrość wzroku od wartości początkowej do 12 miesięcy, przy użyciu najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) mierzonej jako zmiana o 10 liter w badaniu ETDRS (badanie wczesnego zakończenia retinopatii cukrzycowej) z odległości 4 metrów. Aby ocenić wpływ paliferminy na częstość występowania lub progresję zaćmy w miesiącu 6 i miesiącu 12 w oparciu o wzrost o ≥ 0,3 w wyniku systemu klasyfikacji zmętnień soczewki (LOCS III) dla zaćmy podtorebkowej tylnej (P), zaćmy korowej (C ) i Opalescencja jądrowa (NO).

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych i nieprawidłowości laboratoryjnych

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub wyższego wg CTCAE

Ogólne przetrwanie

Całkowite przeżycie (OS) opiera się na zgonie z dowolnej przyczyny, a nie tylko z powodu leczonego stanu, dlatego uwzględnia śmierć z powodu skutków ubocznych leczenia i wpływ na przeżycie po nawrocie.

Przetrwanie bez progresji

Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) to czas w trakcie i po leczeniu, podczas którego leczona choroba nie ulega pogorszeniu. W tym badaniu wydarzeniem warunkującym przeżycie wolne od progresji była śmierć z jakiejkolwiek przyczyny lub progresja choroby. Czas do każdego zdarzenia zdefiniowano jako czas, jaki upłynął między datą podania pierwszej dawki badanego produktu a datą danego zdarzenia.

Śmierć w czasie lub postęp choroby

Do analizy czasu do progresji choroby wykorzystano analizę czasu do zdarzenia konkurencyjnego ryzyka, ponieważ pacjent, u którego przewidywano rozwój choroby, mógł umrzeć z niepowiązanych przyczyn, zanim nastąpi zdarzenie progresji choroby. Przedstawiono szacunki przeżycia Kaplana-Meiera, przy czym zgon z innych przyczyn niż progresja uznano za ryzyko współzawodniczące: częstość zdarzeń w odstępach 3-miesięcznych, z 95% przedziałem ufności, liczba pacjentów zagrożonych na początku okresu, oraz liczbę interesujących wydarzeń.

Częstość występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego lub innego nowotworu złośliwego

Wszystkie porównania dotyczące długoterminowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa oparto na połączonej grupie paliferminy w porównaniu z grupą placebo (placebo zamiast paliferminy). Przedstawiono częstość występowania nowych lub wtórnych nowotworów złośliwych w grupach leczonych (częstość występowania nowych lub wtórnych nowotworów złośliwych podczas wizyty kontrolnej – tak, nie, brak oceny – oraz liczba pacjentów z nowymi lub wtórnymi nowotworami złośliwymi w podziale na rodzaje nowotworów złośliwych). Długoterminowe oceny bezpieczeństwa zostały podsumowane dla podgrup zdefiniowanych przez czynniki użyte do randomizacji przy użyciu statystyk opisowych.