Nilotynib 800 mg i imatynib 800 mg w leczeniu pacjentów z guzami podścieliska przewodu pokarmowego (Gist) opornymi na imatynib 400 mg (MACS0375)

Kryteria przyjęcia:

• Dostarcz pisemną świadomą zgodę.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie GIST dowolnej lokalizacji anatomicznej, które jest nieoperacyjne i/lub przerzutowe lub nawracające.
• Udokumentowana progresja choroby zgodnie z RECIST 1.0. Dokumentacja progresji wymagana przez 2 skany CT lub 2 skany MRI w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją (jeden obraz będzie dokumentował zmianę chorobową, a drugi będzie dokumentował progresję poprzez wzrost zmiany lub obecność nowych zmian). Odstęp pomiędzy dwoma zdjęciami nie powinien być większy niż 6 miesięcy. Skany zostaną dostarczone do wybranego CRO zajmującego się przetwarzaniem obrazu.
• Udokumentowana progresja choroby musi wystąpić podczas przyjmowania imatynibu 400 mg doustnie q.d. Terapia imatynibem może dotyczyć (1) nieoperacyjnego GIST; (2) przerzutowy GIST; lub (3) nawracający GIST podczas leczenia uzupełniającego imatynibem lub nawracający GIST po leczeniu adjuwantowym imatynibem.
• Pozytywne barwienie immunohistochemiczne dla c-KIT (CD117) lub negatywne barwienie dla KIT, ale z pozytywnym barwieniem dla DOG1 lub zidentyfikowaną mutacją w genach KIT lub PDGFR.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST 1.0, zdefiniowanej jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższej średnicy) jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik (konwencjonalna tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) lub jako ≥ 10 mm za pomocą spiralna tomografia komputerowa. Zmiany w obszarach wcześniej napromieniowanych można uznać za mierzalne tylko wtedy, gdy wykazano wyraźne oznaki progresji od czasu radioterapii.
• Stan sprawności 0, 1 lub 2 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Oken i wsp. 1982) (Załącznik A).
• Odpowiednia czynność narządów, na co wskazują wszystkie poniższe cechy:
• liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3500/mm3;
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3;
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
• liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l;
• bilirubina całkowita ≤ 1,5 X GGN (< 3,0 X GGN, jeśli jest związana z chorobą);
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 razy GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku AspAT i AlAT muszą być ≤ 5-krotnie GGN;
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 razy GGN;
• amylaza i lipaza w surowicy ≤1,5 ​​x GGN;
• Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN (≤5,0 x GGN, jeśli jest związana z chorobą);
• Stężenie potasu, fosforu, magnezu i wapnia w surowicy ≥ DGN [dolna granica normy] lub możliwe do skorygowania za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. (całkowity wapń skorygowany o albuminę surowicy)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją.
• Płodne pacjentki (kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży w czasie trwania badania i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie imatynibu w dawkach większych niż 400 mg q.d. lub wcześniejsze zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora kinazy tyrozynowej.
• Progresja nowotworu po odstawieniu imatynibu 400 mg q.d.
• Żaden badany lek cytotoksyczny ≤ 4 tygodnie (6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed wizytą przesiewową (V100) jest dozwolony, z wyjątkiem terapii imatynibem.
• Leczenie cytotoksyczne lub przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, immunoterapia, modyfikatory odpowiedzi biologicznej lub radioterapia.
• Jeśli jedyna mierzalna zmiana była wcześniej napromieniana i nie wykazała wyraźnych oznak progresji od czasu radioterapii, pacjent nie może być włączony.
• Poważna, niekontrolowana współistniejąca choroba medyczna lub psychiatryczna.
• Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych:
• LVEF < 45% lub poniżej instytucjonalnej dolnej granicy zakresu normy (w zależności od tego, która wartość jest wyższa) potwierdzonej przez ECHO lub Muga
• Niemożność określenia odstępu QT na EKG
• Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
• Blok prawej odnogi pęczka Hisa plus blok przedniej lub tylnej lewej półkuli
• Zastosowanie stymulatora komorowego
• Wrodzony zespół długiego QT lub znana rodzinna historia zespołu długiego QT
• Historia lub obecność klinicznie istotnych tachyarytmii komorowych lub przedsionkowych
• Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (<50 uderzeń na minutę);
• QTcF >450 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF). Jeśli QTc >450 i elektrolity nie mieszczą się w prawidłowym zakresie, elektrolity należy skorygować, a następnie ponownie zbadać pacjenta pod kątem odstępu QTc;
• Historia lub objawy kliniczne zawału mięśnia sercowego w ciągu 1 roku od włączenia do badania
• Historia niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 1 roku od rozpoczęcia badania
• Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowane nadciśnienie).
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem, mibefradylem) i leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. (Załącznik B).
• Leczenie silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitolem, ziele dziurawca) i leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Pacjenci stosujący leki, których udokumentowane działanie wydłuża odstęp QT (pełna lista znajduje się w Załączniku B).
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego stopnia 3 lub wyższego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania).
• Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu jednego roku od rozpoczęcia badania lub historia medyczna przewlekłego zapalenia trzustki.
• Pacjenci z historią innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie lub obecnie wymaga aktywnej interwencji.
• Pacjenci z innymi klinicznie istotnymi schorzeniami medycznymi lub chirurgicznymi, które według uznania badaczy powinny wykluczać udział; (tj.: ciężka choroba nerek niezwiązana z nowotworem, czynna lub przewlekła choroba wątroby – można uwzględnić nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z prawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby, jak opisano powyżej). Obejmuje to pacjentów z nabytą skazą krwotoczną niezwiązaną z rakiem.
• Stosowanie jakiegokolwiek badanego środka w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywane użycie badanego środka w trakcie badania.
• Historia nieprzestrzegania reżimów lekarskich lub niemożności wyrażenia zgody.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub w wieku rozrodczym bez ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy na początku badania. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznych mechanicznych środków antykoncepcyjnych w trakcie badania i przez 3 miesiące po odstawieniu badanego leku. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę.
• Niezdolność do przestrzegania protokołu badania.
• Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie. Uwaga: Pacjenci bez objawów klinicznych zajęcia OUN nie muszą mieć CT/MRI mózgu.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub osoby, które nie wyzdrowiały po poprzedniej operacji

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia