Nilotinibi 800 Mg ja Imatinibi 800 Mg Potilaiden hoitoon, joilla on maha-suolikanavan stroomakasvaimia (Gist), jotka eivät kestä imatinib 400 Mg (MACS0375)

Sisällyttämiskriteerit:

• Anna kirjallinen tietoinen suostumus.
• Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat.
• Histologisesti vahvistettu GIST-diagnoosi mistä tahansa anatomisesta sijainnista, joka ei ole leikattavissa ja/tai metastaattinen tai uusiutuva.
• Dokumentoitu taudin eteneminen RECIST 1.0:n mukaan. Etenemisen dokumentointi, joka vaaditaan joko kahdella TT-skannauksella tai kahdella MRI-skannauksella 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista (yksi kuva dokumentoi leesion ja toinen dokumentoi etenemisen leesion (leesioiden) kasvun tai uusien vaurioiden esiintymisen perusteella). Kahden kuvan välinen aika ei saa olla yli 6 kuukautta. Skannaukset toimitetaan valitulle kuvantamis-CRO:lle.
• Dokumentoidun taudin etenemisen on tapahduttava, kun imatinibia käytetään 400 mg PO q.d. Imatinibihoitoa voidaan käyttää (1) ei-leikkaukselliseen GIST:hen; (2) metastaattinen GIST; tai (3) toistuva GIST imatinibiadjuvanttihoidon aikana tai toistuva GIST adjuvantti-imatinibihoidon jälkeen.
• Positiivinen immunohistokemiallinen värjäys c-KIT:lle (CD117) tai negatiivinen värjäys KIT:lle, mutta joko positiivinen värjäys DOG1:lle tai tunnistettu mutaatio KIT- tai PDGFR-geeneissä.
• Vähintään yhden mitattavissa olevan RECIST 1.0:n mukaisen leesion esiintyminen, joka määritellään leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin halkaisija) ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla (tavallinen CT tai MRI) tai ≥ 10 mm spiraali CT-skannaus. Leesioita aiemmin säteilytetyillä alueilla voidaan pitää mitattavissa vain, jos ne ovat osoittaneet selkeää etenemistä sädehoidon jälkeen.
• Suorituskyky 0, 1 tai 2 ECOG-asteikon (Oken et al 1982) mukaan (Liite A).
• Riittävä elimen toiminta, kuten kaikki seuraavat seikat osoittavat:
• Valkosolujen (WBC) määrä ≥ 3500/mm3;
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3;
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl;
• Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l;
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN (< 3,0 X ULN, jos se liittyy sairauteen);
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin ASAT:n ja ALAT:n on oltava ≤ 5 kertaa ULN;
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN;
• Seerumin amylaasi ja lipaasi ≤ 1,5 X ULN;
• Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 X ULN (≤ 5,0 X ULN, jos se liittyy sairauteen);
• Seerumin kalium-, fosfori-, magnesium- ja kalsiumpitoisuus ≥ LLN [normaalin alaraja] tai korjattavissa lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. (Kokonaiskalsium korjattu seerumin albumiinilla)
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Hedelmällisten potilaiden (naisten) on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi imatinibi-annos, joka on suurempi kuin 400 mg q.d. tai minkä tahansa muun tyrosiinikinaasi-inhibiittorin aikaisempi käyttö.
• Kasvaimen eteneminen imatinibin 400 mg q.d lopettamisen jälkeen.
• Tutkimussytotoksinen lääke ei ole sallittu ≤ 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosurea tai mitomysiini C) ennen seulontakäyntiä (V100) imatinibihoitoa lukuun ottamatta.
• Sytotoksiset tai antineoplastiset hoidot, kuten kemoterapia, immunoterapia, biologisen vasteen modifioijat tai sädehoito.
• Jos ainoa mitattavissa oleva leesio on aiemmin säteilytetty eikä se ole osoittanut selkeitä merkkejä etenemisestä sädehoidon jälkeen, potilasta ei voida ottaa mukaan.
• Vakava hallitsematon samanaikainen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus.
• Heikentynyt sydämen toiminta, mukaan lukien jokin seuraavista:
• LVEF < 45 % tai alle ECHOn tai Mugan vahvistaman normaalin alueen institutionaalisen alarajan (sen mukaan kumpi on korkeampi)
• Kyvyttömyys määrittää QT-aikaa EKG:ssä
• Täydellinen vasemman nipun haaralohko
• Oikean nipun haarakatkos sekä vasen etu- tai takapuolilohko
• Kammiotahdistimen käyttö
• Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa tunnettu pitkän QT-oireyhtymä
• Kliinisesti merkittävien kammioiden tai eteisten takyarytmioiden historia tai esiintyminen
• Kliinisesti merkittävä lepobradykardia (<50 bpm);
• QTcF >450 ms EKG-seulonnassa (käyttäen QTcF-kaavaa). Jos QTc > 450 ja elektrolyytit eivät ole normaaleissa rajoissa, elektrolyytit on korjattava ja potilas on tutkittava uudelleen QTc:n suhteen.
• Sydäninfarktin historia tai kliiniset merkit 1 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta
• Epästabiili angina pectoris 1 vuoden sisällä tutkimukseen tulosta
• Muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon verenpainetauti).
• Hoitoa vahvoilla CYP3A4-estäjillä (esim. erytromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, ritonaviiri, mibefradiili) ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. (Liite B).
• Hoito vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitoli, mäkikuisma), eikä hoitoa voi keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden on dokumentoitu pidentävän QT-aikaa (katso täydellinen luettelo liitteestä B).
• Asteen 3 tai korkeampi ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö).
• Aiempi akuutti haimatulehdus vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai krooninen haimatulehdus.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai vaatii tällä hetkellä aktiivista hoitoa.
• Potilaat, joilla on jokin muu kliinisesti merkittävä lääketieteellinen tai kirurginen sairaus, joka tutkijoiden harkinnan mukaan estää osallistumisen; (eli: vakava munuaissairaus, joka ei liity kasvaimeen, aktiivinen tai krooninen maksasairaus - hepatiitti B- tai C-viruksen kantajat, joilla on normaalit maksan toimintakokeet, kuten edellä on kuvattu, voidaan sisällyttää). Tämä koskee potilasta, jolla on hankittu verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään.
• Minkä tahansa tutkittavan aineen käyttö 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai tutkimusaineen ennakoitu käyttö tutkimuksen aikana.
• Lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta.
• Raskaana olevat, imettävät tai hedelmällisessä iässä olevat naiset ilman negatiivista seerumin raskaustestiä lähtötilanteessa. Hedelmällisessä iässä olevat mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokkaita esteehkäisyvalmisteita koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimusprotokollaa.
• Potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä. Huomautus: Potilailta, joilla ei ole keskushermostohäiriön kliinisiä merkkejä ja oireita, ei vaadita aivojen TT/MRI:tä.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai niille, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta leikkauksesta

Muita protokollan määrittelemiä sisällyttämis-/poissulkemiskriteerejä voidaan soveltaa