Spersonalizowany wybór leczenia raka piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. (Turnstile One – Dotyczy tylko kryteriów włączenia 1–4): Rak piersi potwierdzony histologicznie i dowody na obecność przerzutów, które można poddać biopsji przy akceptowalnym ryzyku. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na obowiązkową aspirację cienkoigłową nowotworu w celu oznaczenia markera odpowiedzi. Pacjent musi mieć pozytywny profil ekspresji genów. Dodatnia sygnatura ekspresji genu uzyskana oddzielnie w badaniu LAB11-0337 będzie również akceptowalna dla zakwalifikowania.
2. Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
3. Pacjent, wiek > 18 lat (nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dazatynibu oraz odpowiedniej dawki u dzieci).
4. Podpisana świadoma zgoda na piśmie, w tym formularz HIPAA zgodnie z wytycznymi instytucji.
5. (Turnstile Two odnosi się tylko do kryteriów włączenia 5-17) - Terapia dasatynibem - Pacjent musi mieć pozytywny profil ekspresji genów. Dodatnia ekspresja genu uzyskana oddzielnie w badaniu LAB11-0337 będzie również dopuszczalna do zakwalifikowania.
6. Stan sprawności w skali Zubroda 0-2 (załącznik B) w ciągu 8 dni od rozpoczęcia terapii.
7. Pełne badanie fizykalne i wywiad, w tym dokumentacja wagi, wzrostu i parametrów życiowych w ciągu 8 dni od rozpoczęcia terapii.
8. Pacjenci mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych terapii raka piersi z przerzutami. Pacjenci musieli otrzymywać, mieć przeciwwskazania lub odmówić leczenia antracykliną i taksanem (oraz produktem Herceptin, jeśli HER-2-dodatni) w leczeniu adjuwantowym lub przerzutowym.
9. Odpowiednia czynność narządów oceniona w ciągu 14 dni terapii badanej, zdefiniowana jako: (a) Całkowita bilirubina </= 2,0-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (ULN); (b) Enzymy wątrobowe (AST, ALT) </= 2,5-krotność ULN instytucji; (c) Surowica Na, K+, Mg2+, fosforany i Ca2+ >/= dolna granica normy (DGN); (d) stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5-krotności ULN instytucji; oraz (e) Hemoglobina, liczba neutrofili, płytki krwi, PT, PTT wszystkie stopnie 0-1.
10. Wyjściowe EKG w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii, z odstępem QTc nie > 460 ms u kobiet i > 450 ms u mężczyzn.
11. Możliwość przyjmowania leków doustnych (dazatynib należy połykać w całości).
12. Pacjent musi wyrazić zgodę na przerwanie stosowania ziela dziurawca podczas leczenia dazatynibem, jeśli był wcześniej przyjmowany.
13. Pacjent musi wyrazić zgodę na wstrzymanie dożylnego podawania bisfosfonianów przez pierwsze 8 tygodni leczenia dazatynibem ze względu na ryzyko hipokalcemii. (Po ocenie potrzeby suplementacji Ca2+ i udokumentowaniu, że poziom jest > DGN, u pacjentów przyjmujących wcześniej bisfosfoniany można ostrożnie wznowić leczenie według uznania badacza).
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia.
15. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku.
16. Należy ocenić jednocześnie stosowane leki, a pacjent musi wyrazić zgodę na odstawienie wszystkich leków podlegających ograniczeniom w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii.
17. Stabilne przerzuty do mózgu przez co najmniej 3 miesiące

Kryteria wyłączenia:

1. (Tylko bramka obrotowa II ma zastosowanie do kryteriów wykluczenia): Znana alergia na badany lek.
2. Współistniejący stan chorobowy, który może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym: a) wysięk opłucnowy lub osierdziowy dowolnego stopnia; (b) niekontrolowana dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub MI w ciągu (6 miesięcy); (c) wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub wydłużony odstęp QTc na elektrokardiogramie przed wejściem > 460 ms u kobiet i > 450 ms. u mężczyzn; (d) jakiekolwiek istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie (takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes); ciąg dalszy w wył. nr 3
3. Ciąg dalszy z wykluczenia nr 2: (e) osoby z hipokaliemią lub hipomagnezemią, jeśli nie można ich skorygować przed podaniem dazatynibu; (f) historia istotnego zaburzenia krzepnięcia krwi niezwiązanego z rakiem, w tym zdiagnozowanych wrodzonych zaburzeń krzepliwości krwi (np. choroba von Willebranda) lub nabytych zaburzeń krzepliwości krwi w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII); (g) trwające lub niedawne (3 miesiące) znaczące krwawienia z przewodu pokarmowego
4. Należy rozważyć wykluczenie jednoczesnego stosowania leków z którymkolwiek z poniższych leków, o ile nie odstawiono ich na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem: (a) Leki kategorii I, które wydłużają odstęp QT i ogólnie uznaje się, że mogą powodować torsades de pointes, w tym: chinidyna, prokainamid , dyzopiramid, amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid, erytromycyna, klarytromycyna, chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, cyzapryd, beprydyl, droperydol, metadon, arsen, chlorochina i domperydon. Kont. w wyłączeniu nr 5
5. Kontynuacja z kryterium wykluczającego nr 4: halofantryna, lewometadyl, pentamidyna, sparfloksacyna, lidoflazyna.
6. Inhibitory CYP3A4. Dazatynib jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4. Dlatego silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu: (i) ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, sakwinawir; (ii) telitromycyna; oraz (iii) pacjentom należy doradzić, aby nie spożywali znacznych ilości soku grejpfrutowego.
7. Leki, które trwale hamują czynność płytek krwi lub hamują działanie przeciwzakrzepowe. Leki, które bezpośrednio i trwale hamują czynność lub krzepnięcie płytek krwi obejmują: (i) aspirynę lub kombinacje zawierające aspirynę, klopidogrel, dipirydamol, tirofiban, dipirydamol, epoprostenol, eptifibatyd, cilostazol, abciximab, tiklopidyna, cilostazol; oraz (ii) warfaryna, heparyna/heparyna drobnocząsteczkowa [np. danaparoid, dalteparyna, tinzaparyna, enoksaparyna]. Wyjątki: dozwolona jest mała dawka warfaryny w profilaktyce zapobiegającej zakrzepicy w cewniku oraz heparyna w płukaniu linii IV.
8. Kobiety, które nie chcą lub nie mogą stosować mechanicznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku lub mają pozytywny wynik testu ciążowego na początku badania, są w ciąży lub karmią piersią. Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży.
9. Więźniowie lub osoby, które są przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. zakaźnej).
10. Wykluczenie z leczenia selumetynibem obejmuje niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP >/=150/95 mmHg), niewydolność serca (klasa II wg NYHA >/=), wcześniejszą lub obecną kardiomiopatię (LVEF </= 50%), migotanie przedsionków (tętno >100 uderzeń na minutę) ), niestabilna choroba niedokrwienna serca (zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub dławica piersiowa wymagająca podawania azotanów częściej niż raz w tygodniu).