Personalizovaný výběr léčby metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. (Turnstile One – platí pouze pro zařazovací kritéria 1 – 4): Histologicky potvrzený karcinom prsu a průkaz metastatického onemocnění, které lze s přijatelným rizikem provést biopsii. Pacienti musí souhlasit s povinnou aspirací rakoviny tenkou jehlou pro stanovení markeru odpovědi. Pacient musí mít pozitivní profil genové exprese. Pozitivní signatura genové exprese získaná samostatně ve studii LAB11-0337 bude také přijatelná pro způsobilost.
2. Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, jak je definováno kritérii Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
3. Subjekt, věk > 18 let (bezpečnost a účinnost dasatinibu a vhodná dávka nebyly u dětí stanoveny).
4. Podepsaný písemný informovaný souhlas včetně formuláře HIPAA podle institucionálních směrnic.
5. (Turnstile Two platí pouze pro kritéria začlenění 5 -17) - Terapie dasatinibem - Pacient musí mít pozitivní profil genové exprese. Pozitivní genová exprese získaná samostatně ve studii LAB11-0337 bude také přijatelná pro způsobilost.
6. Stav výkonnosti Zubrodova stupnice 0-2 (příloha B) do 8 dnů od zahájení terapie.
7. Kompletní fyzikální vyšetření a anamnéza včetně dokumentace hmotnosti, výšky a vitálních funkcí do 8 dnů od zahájení léčby.
8. Pacienti mohou dostávat libovolný počet předchozích terapií pro metastatický karcinom prsu. Pacienti museli dostávat antracyklin a taxan (a Herceptin, pokud je HER-2 pozitivní) buď v adjuvantní léčbě, nebo v léčbě metastáz, nebo u nich byla kontraindikována nebo odmítnout léčbu.
9. Adekvátní orgánová funkce hodnocená do 14 dnů od studijní terapie, definovaná jako: (a) celkový bilirubin </= 2,0 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN); (b) jaterní enzymy (AST, ALT ) </= 2,5 násobek institucionální ULN; (c) Na, K+, Mg2+, Fosfát a Ca2+ v séru >/= dolní mez normálu (LLN); (d) sérový kreatinin < 1,5násobek institucionální ULN; a (e) Hemoglobin, počet neutrofilů, krevní destičky, PT, PTT všechny stupně 0-1.
10. Základní EKG do 14 dnů od zahájení léčby, s QTc intervalem ne > 460 ms u žen nebo > 450 u mužů.
11. Schopnost užívat léky perorálně (dasatinib se musí polykat celý).
12. Pacient musí souhlasit s přerušením léčby třezalkou tečkovanou během léčby dasatinibem, pokud byl dříve užíván.
13. Pacient musí souhlasit s tím, že IV terapie bisfosfonáty bude vysazena po dobu prvních 8 týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie. (Poté, co byla vyhodnocena potřeba suplementace Ca2+ a hladiny zdokumentovány jako >LLN, mohou být subjekty užívající předchozí bisfosfonáty znovu zahájeny opatrně podle uvážení zkoušejícího).
14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od zahájení léčby.
15. Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním a používáním bariérové ​​metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 4 týdnů po ukončení studie léku.
16. Souběžná medikace musí být vyhodnocena a pacient musí souhlasit s ukončením všech omezených medikací do 7 dnů od zahájení léčby.
17. Stabilní metastázy v mozku po dobu nejméně 3 měsíců

Kritéria vyloučení:

1. (Pro kritéria vyloučení platí pouze turniket II): Známá alergie na studovaný lék.
2. Souběžný zdravotní stav, který může zvýšit riziko toxicity, včetně: (a) pleurálního nebo perikardiálního výpotku jakéhokoli stupně; (b) nekontrolovaná angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo IM během (6 měsíců); (c) anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo prodlouženého QTc intervalu na předvstupním elektrokardiogramu > 460 ms u žen a > 450 ms. u mužů; (d) jakákoliv anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes); pokračování ve výjimce č. 3
3. Pokračování z vyloučení č. 2: (e) subjekty s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud ji nelze upravit před podáním dasatinibu; (f) anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně diagnostikovaných vrozených krvácivých poruch (např. von Willebrandova choroba) nebo získané krvácivé poruchy během jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII); g) probíhající nebo nedávné (3 měsíce) významné gastrointestinální krvácení
4. Souběžné podávání léků s kterýmkoli z následujících léků by mělo být zváženo pro vyloučení, pokud není vysazeno 7 dní před zahájením léčby dasatinibem: (a) Léky kategorie I, které prodlužují QT interval a obecně se uznává, že mají riziko způsobení Torsades de Pointes, včetně: chinidinu, prokainamidu disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, erythromycin, klarithromycin, chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen a domperidon, chlorochinon. Pokr. ve vyloučení č. 5
5. Pokračování z vylučovacího kritéria č. 4: halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
6. inhibitory CYP3A4. Dasatinib je primárně metabolizován enzymem CYP3A4. Proto mohou silné inhibitory CYP3A4 zvyšovat plazmatické koncentrace dasatinibu: (i) ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, saquinavir; (ii) telithromycin; a (iii) subjektům by mělo být doporučeno, aby nekonzumovaly podstatná množství grapefruitové šťávy.
7. Léky, které trvale inhibují funkci krevních destiček nebo inhibují antikoagulaci. Mezi léky, které přímo a trvale inhibují funkci krevních destiček nebo koagulaci, patří: (i) aspirin nebo kombinace obsahující aspirin, klopidogrel, dipyridamol, tirofiban, dipyridamol, epoprostenol, eptifibatid, cilostazol, abciximab, tiklopidin, cilostazol; a (ii) warfarin, heparin/heparin s nízkou molekulovou hmotností [např. danaparoid, dalteparin, tinzaparin, enoxaparin]. Výjimky: nízké dávky warfarinu pro profylaxi k prevenci trombózy katetru a heparin pro proplachy nitrožilních hadiček jsou povoleny.
8. Ženy, které nechtějí nebo nemohou používat bariérovou metodu antikoncepce, aby se vyhnuly těhotenství po celou dobu studie a alespoň 4 týdny po vysazení studovaného léku, nebo mají pozitivní těhotenský test na začátku nebo jsou těhotné nebo kojící. Před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku upozorněny na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství.
9. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.
10. Vyloučení z léčby selumetinibem zahrnuje nekontrolovanou hypertenzi (TK >/=150/95 mmHg), srdeční selhání (NYHA >/= třída II), předchozí nebo aktuální kardiomyopatii (LVEF </= 50 %), fibrilaci síní (srdeční frekvence >100 tepů za minutu ), Nestabilní ischemická choroba srdeční (IM během 6 měsíců před nebo angina pectoris vyžadující užívání nitrátů více než jednou týdně).