Индивидуальный подбор лечения метастатического рака молочной железы

Критерии включения:

1. (Turnstile One — применяется только к критериям включения 1–4): Гистологически подтвержденный рак молочной железы и признаки метастатического заболевания, биопсия которого возможна с приемлемым риском. Пациенты должны согласиться на обязательную тонкоигольную аспирацию опухоли для определения маркера ответа. Пациент должен иметь положительный профиль экспрессии генов. Сигнатура положительной экспрессии гена, полученная отдельно в ходе испытания LAB11-0337, также будет приемлемой для соответствия требованиям.
2. Пациенты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
3. Субъект, возраст > 18 лет (безопасность и эффективность дазатиниба и соответствующая доза для детей не установлены).
4. Подписанное письменное информированное согласие, включая форму HIPAA, в соответствии с руководящими принципами учреждения.
5. (Turnstile Two применяется только к критериям включения 5–17) - Терапия дазатинибом - Пациент должен иметь положительный профиль экспрессии генов. Положительная экспрессия гена, полученная отдельно в испытании LAB11-0337, также будет приемлемой для включения.
6. Состояние работоспособности по шкале Зуброда 0-2 (приложение Б) в течение 8 дней от начала терапии.
7. Полное медицинское обследование и сбор анамнеза, включая документирование веса, роста и показателей жизнедеятельности в течение 8 дней после начала терапии.
8. Пациенты могли получить любое количество предыдущих методов лечения метастатического рака молочной железы. Пациенты должны были получить, иметь противопоказания или отказаться от лечения антрациклином и таксаном (и Герцептином, если HER-2 положительный) в адъювантной или метастатической терапии.
9. Адекватная функция органов, оцениваемая в течение 14 дней исследуемой терапии, определяемая как: (а) общий билирубин </= 2,0-кратного превышения установленной верхней границы нормы (ВГН); (б) печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) </= 2,5 раза выше ВГН учреждения; (c) Na, K+, Mg2+, фосфаты и Ca2+ в сыворотке >/= нижней границы нормы (LLN); (d) креатинин сыворотки <1,5 раза выше ВГН учреждения; и (e) гемоглобин, число нейтрофилов, тромбоциты, ПВ, АЧТВ все степени 0–1.
10. Исходная ЭКГ в течение 14 дней после начала терапии с интервалом QTc не > 460 мс у женщин или > 450 мс у мужчин.
11. Возможность перорального приема лекарств (дазатиниб следует проглатывать целиком).
12. Пациент должен дать согласие на прекращение приема зверобоя продырявленного во время лечения дазатинибом, если он ранее принимался.
13. Пациент должен согласиться с тем, что внутривенная терапия бисфосфонатами будет отменена в течение первых 8 недель терапии дазатинибом из-за риска гипокальциемии. (После того, как потребность в добавках Ca2+ была оценена и уровни были документально подтверждены как >LLN, субъекты, ранее получавшие бисфосфонаты, могут быть возобновлены с осторожностью по усмотрению исследователя).
14. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после начала терапии.
15. Лица с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать и использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
16. Необходимо оценить одновременно принимаемые препараты, и пациент должен дать согласие на прекращение приема всех ограниченных препаратов в течение 7 дней после начала терапии.
17. Стабильные метастазы в головной мозг не менее 3 мес.

Критерий исключения:

1. (К критериям исключения относится только турникет II): известная аллергия на исследуемый препарат.
2. Сопутствующие заболевания, которые могут увеличить риск токсичности, в том числе: (а) плевральный или перикардиальный выпот любой степени тяжести; (б) неконтролируемая стенокардия, застойная сердечная недостаточность или ИМ в течение (6 мес); (c) история врожденного синдрома удлинения интервала QT или удлинения интервала QTc на электрокардиограмме перед входом > 460 мс у женщин и > 450 мс. у мужчин; (d) любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия); продолжение в отл # 3
3. Продолжение исключения № 2: (e) субъекты с гипокалиемией или гипомагниемией, если ее нельзя скорректировать до введения дазатиниба; (f) история значительных нарушений свертываемости крови, не связанных с раком, включая диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или приобретенные нарушения свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII); (g) продолжающееся или недавнее (3 месяца) значительное желудочно-кишечное кровотечение
4. Сопутствующие препараты с любым из следующих препаратов должны быть исключены, если их прием не был прекращен за 7 дней до начала дазатиниба: (а) препараты категории I, которые удлиняют интервал QT и, как общепризнанно, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, включая: хинидин, прокаинамид , дизопирамид, амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид, эритромицин, кларитромицин, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин и домперидон. продолжение в исключении № 5
5. Продолжение критерия исключения № 4: галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин.
6. Ингибиторы CYP3A4. Дазатиниб в основном метаболизируется ферментом CYP3A4. Таким образом, мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме: (i) кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, саквинавир; (ii) телитромицин; и (iii) субъектам следует рекомендовать не употреблять грейпфрутовый сок в значительных количествах.
7. Лекарства, которые надолго подавляют функцию тромбоцитов или ингибируют антикоагулянты. Лекарства, которые прямо и длительно ингибируют функцию тромбоцитов или коагуляцию, включают: (i) аспирин или комбинации, содержащие аспирин, клопидогрел, дипиридамол, тирофибан, дипиридамол, эпопростенол, эптифибатид, цилостазол, абциксимаб, тиклопидин, цилостазол; и (ii) варфарин, гепарин/низкомолекулярный гепарин [например, данапароид, далтепарин, тинзапарин, эноксапарин]. Исключения: разрешены низкие дозы варфарина для профилактики тромбоза катетера и гепарина для промывания катетеров.
8. Женщины, которые не желают или не могут использовать барьерный метод контрацепции во избежание беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или имеют положительный исходный тест на беременность, или беременны или кормят грудью. Перед включением в исследование женщин детородного возраста необходимо проинформировать о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности.
9. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.
10. Исключения из терапии Селуметинибом включают неконтролируемую гипертензию (АД >/= 150/95 мм рт. ст.), сердечную недостаточность (NYHA >/= II класса), предшествующую или текущую кардиомиопатию (ФВ ЛЖ </= 50%), мерцательную аритмию (частота сердечных сокращений >100 ударов в минуту). ), нестабильная ишемическая болезнь сердца (ИМ в течение 6 месяцев до этого или стенокардия, требующая применения нитратов чаще одного раза в неделю).