Personalisierte Behandlungsauswahl für metastasierenden Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. (Drehkreuz 1 – Gilt nur für die Einschlusskriterien 1–4): Histologisch bestätigter Brustkrebs und Nachweis einer metastasierten Erkrankung, die mit akzeptablem Risiko biopsiert werden kann. Die Patienten müssen einer obligatorischen Feinnadelaspiration des Krebses zur Bestimmung des Reaktionsmarkers zustimmen. Der Patient muss ein positives Genexpressionsprofil haben. Eine positive Genexpressionssignatur, die separat in der Studie LAB11-0337 erhalten wurde, wird ebenfalls für die Eignung akzeptiert.
2. Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben, wie sie in den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) definiert ist.
3. Proband, Alter > 18 Jahre (die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib und der angemessenen Dosis wurde für Kinder nicht nachgewiesen).
4. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung einschließlich eines HIPAA-Formulars gemäß den institutionellen Richtlinien.
5. (Drehkreuz 2 gilt nur für Einschlusskriterien 5-17) - Therapie mit Dasatinib - Patient muss ein positives Genexpressionsprofil aufweisen. Eine positive Genexpression, die separat in der Studie LAB11-0337 erhalten wurde, wird ebenfalls für die Eignung akzeptiert.
6. Leistungsstatus Zubrod-Skala 0-2 (Anhang B) innerhalb von 8 Tagen nach Therapiebeginn.
7. Vollständige körperliche Untersuchung und Anamnese einschließlich Dokumentation von Gewicht, Größe und Vitalfunktionen innerhalb von 8 Tagen nach Beginn der Therapie.
8. Die Patientinnen können eine beliebige Anzahl früherer Therapien gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten haben. Die Patientinnen müssen eine Behandlung mit Anthracyclin und Taxan (und Herceptin, falls HER-2-positiv) entweder im adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten haben, eine Kontraindikation dafür hatten oder diese abgelehnt haben.
9. Angemessene Organfunktion, bewertet innerhalb von 14 Tagen nach Studientherapie, definiert als: (a) Gesamtbilirubin </= 2,0-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); (b) Leberenzyme (AST, ALT) </= 2,5 mal die institutionelle ULN; (c) Serum Na, K+, Mg2+, Phosphat und Ca2+ >/= untere Grenze des Normalwerts (LLN); (d) Serumkreatinin < 1,5-mal der institutionelle ULN; und (e) Hämoglobin, Neutrophilenzahl, Blutplättchen, PT, PTT, alle Grad 0–1.
10. Ein Ausgangs-EKG innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Therapie mit einem QTc-Intervall von nicht > 460 ms bei Frauen oder > 450 bei Männern.
11. Fähigkeit zur oralen Einnahme von Medikamenten (Dasatinib muss unzerkaut geschluckt werden).
12. Der Patient muss zustimmen, Johanniskraut während einer Dasatinib-Therapie abzusetzen, wenn es zuvor eingenommen wurde.
13. Der Patient muss zustimmen, dass die intravenöse Bisphosphonattherapie wegen des Risikos einer Hypokalzämie in den ersten 8 Wochen der Dasatinib-Therapie ausgesetzt wird. (Nachdem die Notwendigkeit einer Ca2+-Ergänzung festgestellt und die Werte als >LLN dokumentiert wurden, können Probanden, die zuvor Bisphosphonat erhalten haben, nach Ermessen des Prüfarztes mit Vorsicht wieder aufgenommen werden).
14. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
15. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und anzuwenden.
16. Gleichzeitige Medikationen müssen bewertet werden, und der Patient muss zustimmen, alle eingeschränkten Medikationen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Therapie abzusetzen.
17. Stabile Hirnmetastasen für mindestens 3 Monate

Ausschlusskriterien:

1. (Für Ausschlusskriterien gilt nur Drehkreuz II): Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament.
2. Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der das Toxizitätsrisiko erhöhen kann, einschließlich: (a) Pleura- oder Perikarderguss jeden Grades; (b) unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von (6 Monaten); (c) Anamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms oder verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor dem Eintritt > 460 ms bei Frauen und > 450 ms. bei Männern; (d) jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes); Fortsetzung in exkl. Nr. 3
3. Fortsetzung von Ausschluss Nr. 2: (e) Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann; (f) Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich diagnostizierter angeborener Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder erworbener Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper); (g) anhaltende oder kürzliche (3 Monate) signifikante gastrointestinale Blutung
4. Eine gleichzeitige Medikation mit einem der folgenden Arzneimittel sollte für einen Ausschluss in Betracht gezogen werden, es sei denn, sie wird 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib abgesetzt: (a) Arzneimittel der Kategorie I, die das QT-Intervall verlängern und von denen allgemein angenommen wird, dass sie ein Risiko haben, Torsades de Pointes zu verursachen, einschließlich: Chinidin, Procainamid B. Disopyramid, Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid, Erythromycin, Clarithromycin, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin und Domperidon. Forts. im Ausschluss Nr. 5
5. Fortsetzung von Ausschlusskriterium Nr. 4: Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin.
6. CYP3A4-Inhibitoren. Dasatinib wird hauptsächlich durch das CYP3A4-Enzym metabolisiert. Daher können starke Inhibitoren von CYP3A4 die Plasmakonzentrationen von Dasatinib erhöhen: (i) Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir; (ii) Telithromycin; und (iii) den Probanden sollte geraten werden, keine größeren Mengen Grapefruitsaft zu konsumieren.
7. Medikamente, die die Thrombozytenfunktion dauerhaft hemmen oder die Antikoagulation hemmen. Zu den Medikamenten, die die Blutplättchenfunktion oder -gerinnung direkt und dauerhaft hemmen, gehören: (i) Aspirin oder Aspirin-haltige Kombinationen, Clopidogrel, Dipyridamol, Tirofiban, Dipyridamol, Epoprostenol, Eptifibatid, Cilostazol, Abciximab, Ticlopidin, Cilostazol; und (ii) Warfarin, Heparin/Heparin mit niedrigem Molekulargewicht [z. B. Danaparoid, Dalteparin, Tinzaparin, Enoxaparin]. Ausnahmen: niedrig dosiertes Warfarin zur Prophylaxe zur Vorbeugung von Katheterthrombosen und Heparin zum Spülen von IV-Leitungen ist erlaubt.
8. Frauen, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Studienmedikation zu vermeiden, oder die einen positiven Schwangerschaftstest zu Studienbeginn haben oder schwanger sind oder stillen. Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden.
9. Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) werden.
10. Zu den Ausschlüssen von der Selumetinib-Therapie gehören unkontrollierte Hypertonie (BD >/= 150/95 mmHg), Herzinsuffizienz (NYHA >/= Klasse II), frühere oder aktuelle Kardiomyopathie (LVEF </= 50 %), Vorhofflimmern (Herzfrequenz > 100 bpm). ), instabile ischämische Herzkrankheit (MI innerhalb von 6 Monaten davor oder Angina pectoris, die die Anwendung von Nitraten mehr als einmal wöchentlich erfordert).