Badanie kwasów tłuszczowych NAPLS Omega-3 w porównaniu z placebo

Rekrutacja osób do oceny klinicznej i testów z miarami zależnymi jest rozważana do celów badawczych. Wykorzystane zostaną istniejące dane i zapisy, ponieważ dane uzyskane z niniejszego protokołu zostaną wykorzystane w połączeniu ze wszystkimi danymi i zapisami zebranymi w ramach ogólnego badania NAPLS, do którego uczestnicy są już zapisani. Osoby objęte tym protokołem zostaną zrekrutowane z macierzystego badania NAPLS UCSD.

Leczenie eksperymentalne: Będzie to 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo, kontrolowane badanie z ustaloną dawką, mające na celu określenie akceptowalności i wykonalności Omega-3FA w porównaniu z placebo u pacjentów z objawami prodromalnymi przydzielonymi do leczenia na zasadzie 1:1. Omega-3FA będą podawane w postaci kapsułek doustnych dwa razy dziennie (BID). Ocean Nutrition Canada przygotuje identycznie wyglądające kapsułki Omega-3FA i placebo. Badacze włączą 128 osób z objawami prodromalnymi do 6-miesięcznego badania. Wszyscy badani otrzymają miesięczną ocenę kliniczną. Projekt badania i formuła Omega-3FA zostały zaprojektowane tak, aby były zgodne z innym trwającym badaniem prowadzonym przez badaczy w Australii i Europie (badanie Neuropro sponsorowane przez Fundację Stanleya), które umożliwiłoby porównanie danych z tych dwóch badań połączone w celu analizy pierwszorzędowych (konwersja) oraz większości drugorzędowych i trzeciorzędowych (objawy, funkcjonowanie) punktów końcowych.

Proponowane badanie potencjalnie przyczyni się do rozwoju nowatorskiego podejścia do leczenia objawów prodromalnych psychozy. Badania te dostarczą danych empirycznych dotyczących leczenia o niższym ryzyku i szerokim spektrum, które może mieć ważne implikacje dla zdrowia publicznego jako interwencja zapobiegawcza lub rozszerzenie leczenia ze względu na potencjał wpływania na wyniki czynnościowe. Jest możliwe, że osoby w grupie leczonej wykażą poprawę objawów. Uczestnicy badania otrzymają obszerne oceny kliniczne i konsultacje od badaczy posiadających wiedzę na temat psychozy.

Wyniki tego badania zwiększą zdolność do zapewnienia alternatywnych metod leczenia z potencjalnie mniejszą liczbą skutków ubocznych dla zwiastunów psychozy. Potencjalny wpływ tych terapii na pierwotną i trzeciorzędową profilaktykę psychoz jest niezmierzony. Dzięki opracowaniu i wykorzystaniu strategii, takich jak te zaproponowane w tym badaniu, badacze mogliby potencjalnie odkryć zdolność do opóźniania wystąpienia psychozy i skuteczniejszego zarządzania leczeniem przy mniejszej liczbie skutków ubocznych obserwowanych w przypadku tradycyjnego leczenia lekami przeciwpsychotycznymi. Znaczenie tego dla zdrowia publicznego byłoby ogromne.

Stosowanie Omega-3FA w populacji nastolatków i młodych dorosłych z objawami prodromalnymi jest nieco nowatorskie. Amminger i wsp. 60 wykorzystali grupę 13-25-letnich pacjentów z objawami prodromalnymi, aby określić potencjalne korzyści EPA i DHA. Wcześniejsze badania z użyciem Omega-3FA na próbkach nastolatków i dorosłych pacjentów psychotycznych nie przyniosły żadnych znaczących skutków ubocznych. Niektórzy pacjenci zgłaszali rybi posmak i łagodne problemy żołądkowo-jelitowe, które ustępowały po odstawieniu Omega-3FA. Dlatego poziom ryzyka jest uważany za minimalny. Badanie to oferuje podmiotom możliwość bezpośrednich korzyści z uczestnictwa dzięki leczeniu Omega-3FA i placebo. Możliwe jest również, że jednoczesne stosowanie Omega-3FA poprawi wskaźniki metaboliczne u wszystkich badanych. Ponieważ Omega-3FA nie jest specjalnie zatwierdzony przez FDA do stosowania we wczesnej psychozie, badacze otrzymali certyfikat dla nowego leku badawczego (IND) dla obecnego planu badawczego.

Próba 128 pacjentów z objawami prodromalnymi zostanie zrekrutowana z 8 ośrodków w ciągu 16 miesięcy. Oczekuje się, że UCSD zrekrutuje 14 z tych prodromalnych pacjentów. Aktywna faza leczenia zostanie zakończona w ciągu 6 miesięcy, z 12-, 18- i 24-miesięcznymi obserwacjami. Każda placówka uzyska zgodę instytucjonalnej komisji rewizyjnej na protokół. Ośrodek UCLA kierowany przez dr Cannona i ośrodek UCSD kierowany przez dr Cadenhead koordynują badanie, odpowiadając za nabycie pigułek Omega-3 i placebo, przydział do grup i analizę danych.

Procedury

W tygodniu poprzedzającym randomizację i rozpoczęcie kapsułek badawczych pacjenci zostaną poddani badaniu kwalifikacyjnemu i wyjściowemu. Po rozpoczęciu kapsułek badawczych pacjenci zostaną zaplanowani na 6 miesięcznych wizyt kontrolnych, a także 12-, 18- i 24-miesięcznych wizyt kontrolnych.

Omega-3FA i Placebo: Związek Omega-3FA będzie produkowany przez Ocean Nutrition Canada i zawiera proporcję 2:1 EPA do DHA, w której każda kapsułka zawiera 370 mg EPA i 200 mg DHA oraz 2 mg/g tokoferolu. Dawka wyniesie dwie kapsułki dziennie, co daje w sumie 740 mg EPA i 400 mg DHA. Stosunek i dawkę Omega-3FA wybrano na podstawie wcześniejszych danych z kontrolowanych badań, które wykazują skuteczność EPA w badaniach z pacjentami ze schizofrenią37,38 oraz potencjalne korzyści z niskiej dawki DHA w połączeniu z EPA według badania Ammingera60 w objawach prodromalnych pacjenci. Placebo to mieszanka soi i kukurydzy. Zarówno Omega-3FA, jak i placebo są barwione karobem (więc skorupa jest brązowa) i aromatyzowane naturalną cytryną i limonką, aby je zamaskować. Świadectwa analizy dla związków Omega-3FA i placebo znajdują się w Załączniku. Bieżące testy przeprowadzane przez niezależne laboratoria zapewnią poziom Omega-3FA w kapsułkach, stabilność i brak jakichkolwiek zanieczyszczeń, w tym substancji toksycznych w tym produkcie. Testy stabilności i toksykologii zostaną przeprowadzone przez Siliker Canada Co. UCLA otrzyma związki i nada zakodowane numery pakunkom przed dystrybucją do miejsc, a tym samym zarządza projektem podwójnie ślepej próby.

Leki przeciwpsychotyczne: Osoby z objawami prodromalnymi, które obecnie przyjmują leki przeciwpsychotyczne, zostaną wykluczone z badania. Możliwe jest, że osoby z objawami prodromalnymi rozwiną objawy pogarszające się i będą wymagać takiego leczenia w trakcie badania, co jest dozwolone. Każde leczenie towarzyszące zostanie odnotowane.

Leki przeciwdepresyjne: Do badania zostaną włączeni pacjenci z objawami prodromalnymi, obecnie przyjmujący leki przeciwdepresyjne; randomizacja do grupy otrzymującej kwasy Omega-3FA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo zostanie podzielona na grupy według statusu leków przeciwdepresyjnych.

Dieta podstawowa: Charakterystyka diety wyjściowej zostanie oceniona za pomocą systematycznej listy kontrolnej. Badacze rozważali użycie dziennika otwartego, który wymaga zapisywania wszystkich spożytych pokarmów, ale wydaje się mało prawdopodobne, aby nastolatki z wczesnymi objawami psychozy podporządkowały się w zadowalającym stopniu. Lista kontrolna jest łatwa do wypełnienia i jest bardziej dokładna niż nieustrukturyzowane samoopisy. Na liście znajdują się pokarmy bogate w Omega-3FA. Zostanie ono przekazane rodzinie podczas pierwszej wizyty przesiewowej i będzie pobierane przez dwa kolejne tygodnie poprzedzające wejście w fazę leczenia. Spożycie zostanie sklasyfikowane jako niskie (0-1 porcja/tydzień diety bogatej w Omega-3FA), pośrednie (2-3 porcje/tydzień) lub wysokie (4 lub więcej porcji/tydzień). Ponadto zostanie oceniony skład FA erytrocytów na czczo w celu zastosowania jako innego sposobu kontrolowania diety podstawowej na początku badania.

Pomiary laboratoryjne i metaboliczne: Po potwierdzeniu kwalifikacji do badania zostanie pobrana próbka moczu do badania przesiewowego na obecność narkotyków oraz testu ciążowego z surowicy u kobiet. Skład FA w erytrocytach na czczo zostanie określony ilościowo na początku badania, w 3. i 6. miesiącu za pomocą kapilarnej chromatografii gazowej. Stosunek Omega-6 do 3FA zostanie wykorzystany do indeksowania składu kwasów tłuszczowych przed i po leczeniu jako obiektywna miara przestrzegania zaleceń terapeutycznych, do oceny różnic dietetycznych między uczestnikami i upewnienia się, że osoby przyjmujące placebo nie przyjmują suplementacji Omega-3FA z zewnętrznego źródła . Substancje reagujące z kwasem tiobarbiturowym (TBARS) zostaną użyte do badań przesiewowych i monitorowania peroksydacji lipidów przed i po próbie leczenia. Ponadto, aby ocenić parametry metaboliczne, zostaną uzyskane podstawowe pomiary glukozy i lipidów na czczo, masy ciała, obwodu brzucha i ciśnienia krwi, które zostaną powtórzone na koniec badania.

Inne leki towarzyszące: Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych, stabilizujących nastrój lub leków pobudzających zgodnie z zaleceniami niezależnie od udziału w tym badaniu. Mediacja przeciwpsychotyczna nie będzie dozwolona, ​​chyba że u uczestników wystąpią objawy nasilające się i będą wymagać leczenia przeciwpsychotycznego w trakcie badania. Każde leczenie towarzyszące zostanie odnotowane.

Psychoterapia towarzysząca: Podczas 6-miesięcznej fazy aktywnego leczenia wszyscy uczestnicy otrzymają do 6 sesji wspomagającego zarządzania przypadkami, jeśli zajdzie taka potrzeba, w ramach oceny przeprowadzanej przez personel psychologiczny. Członkowie personelu zapewnią wsparcie i zajmą się wysiłkami młodej osoby w radzeniu sobie z objawami i deficytami funkcjonalnymi. Ponadto badani będą mogli uczestniczyć w dowolnej psychoterapii wspomagającej poza badaniem, z rejestracją wszystkich towarzyszących terapii psychologicznych.

Zarządzanie badaniem: Przed rozpoczęciem badania badacze i inni kluczowi pracownicy wezmą udział w kilku telekonferencjach, aby zapewnić szkolenie w zakresie procedur badania, w tym strategii rekrutacji, kryteriów włączenia i wykluczenia, korzystania ze skal ocen i procedur zarządzania danymi.

Po rozpoczęciu badania współkierownicy PI w ośrodkach UCLA i UCSD będą co dwa tygodnie przewodniczyć telekonferencjom, w których będą uczestniczyć każdy PI z ośrodka i koordynator badania. Regularnie omawiane będą raporty dotyczące rejestracji i kompletności danych, a także kwestie poruszane przez strony.

Zarządzanie danymi: UCLA zapewni centralną witrynę zarządzania danymi dla proponowanego badania oraz witrynę University of Calgary (Dr. Addington) będzie odpowiedzialna za ogólne zarządzanie danymi NAPLS. Odbędzie się to za pośrednictwem scentralizowanej bazy danych Oracle z wprowadzaniem danych przez Internet, co ułatwi koordynację badań, kontrolę danych i wczesną identyfikację wadliwych procedur i błędów w danych. Baza danych jest bezpieczna, solidna i łatwa w nauce i obsłudze dla badaczy klinicznych i personelu. Dostęp bezpieczeństwa można ograniczyć do poziomu obiektu z zakresem dostępu dla różnych poziomów personelu. Wprowadzanie danych będzie zgodne z najwyższymi standardami, tak aby każdy element/pole danych były zdefiniowane wraz z zakresami, dozwolonymi wartościami i rozmiarem.

Ocena biomarkerów po leczeniu

Pacjenci włączeni do tego badania będą uczestnikami badania macierzystego „Predyktory i mechanizmy konwersji do psychozy”. W kontekście tego badania uczestnicy są oceniani za pomocą MRI/DTI, elektrofizjologii (w tym PPI), testów neuropsychologicznych na początku badania oraz 12- i 24-miesięcznych obserwacji. Biorąc pod uwagę, że uczestnicy badania Omega-3FA zakończą aktywną fazę leczenia po 6 miesiącach, pożądane jest dodanie dodatkowego punktu oceny biomarkerów dla tych osób w 6-miesięcznej obserwacji (koniec leczenia).

Oceny

Źródła materiałów będą pochodzić przede wszystkim od uczestnika, w postaci wyników kwestionariuszy, wywiadów klinicznych, badania fizykalnego i pobrań krwi. Wszyscy uczestnicy zostaną poddani serii ocen klinicznych, funkcjonalnych, neurokognitywnych, neuroobrazowych i elektrofizjologicznych, które są częścią ogólnego badania NAPLS, przed i po 6 miesiącach przyjmowania Omega-3FA w porównaniu z placebo. W związku z tym dane zebrane w ramach badania macierzystego zostaną ocenione pod kątem zmian, które można przypisać tym badaniom dotyczącym leczenia. Próbki biologiczne (krew) zostaną pobrane na początku badania, po 3 i 6 miesiącach od badania Omega-3FA, aby pomóc ocenić poziom kwasów Omega-3FA w diecie oraz wskaźniki metaboliczne (mocz) w celu oceny stosowania substancji w czasie badania .

W przypadku osób niepełnoletnich rodzic/opiekun prawny może podać dodatkowe informacje przydatne w przypadku danych klinicznych lub historycznych. Pisemna i ustna zgoda zostanie uzyskana od uczestników lub ich opiekunów prawnych w przypadku niepełnoletnich uczestników. Zgoda zostanie uzyskana od osób nieletnich. Tylko personel badawczy bezpośrednio związany z badaniem będzie miał dostęp do informacji umożliwiających identyfikację osób.