Studio NAPLS sugli acidi grassi Omega-3 rispetto al placebo

Il reclutamento di soggetti per la valutazione clinica e il test con misure dipendenti è considerato per scopi di ricerca. Verranno utilizzati i dati e le registrazioni esistenti poiché i dati ottenuti da questo protocollo verranno utilizzati in combinazione con tutti i dati e le registrazioni raccolti nell'ambito dello studio NAPLS complessivo in cui i soggetti sono già arruolati. Gli individui per questo protocollo saranno reclutati dallo studio NAPLS genitore di UCSD.

Trattamento sperimentale: si tratterà di uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con placebo, controllato a dose fissa, progettato per determinare l'accettabilità e la fattibilità di Omega-3FA rispetto al placebo in soggetti prodromici assegnati ai trattamenti su base 1:1. Gli Omega-3FA verranno somministrati sotto forma di capsule orali somministrate due volte al giorno (BID). Ocean Nutrition Canada preparerà capsule Omega-3FA e placebo dall'aspetto identico. Gli investigatori includeranno 128 soggetti prodromici nello studio di 6 mesi. Tutti i soggetti riceveranno una valutazione clinica mensile. Il disegno dello studio e la formulazione degli Omega-3FA sono concepiti per essere compatibili con quelli di un altro studio in corso condotto da ricercatori in Australia e in Europa (lo studio Neuropro sponsorizzato dalla Stanley Foundation), che consentirebbe ai dati dei due studi di essere combinati per l'analisi sugli endpoint primari (conversione) e sulla maggior parte degli endpoint secondari e terziari (sintomi, funzionamento).

Lo studio proposto favorirà potenzialmente lo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico per il prodromo della psicosi. Questa ricerca fornirà dati empirici riguardanti un trattamento a basso rischio e ad ampio spettro, che potrebbe avere importanti implicazioni per la salute pubblica come intervento preventivo o aumento del trattamento a causa del potenziale effetto sull'esito funzionale. È possibile che i soggetti nel gruppo di trattamento mostrino un miglioramento dei sintomi. I partecipanti allo studio riceveranno ampie valutazioni cliniche e consulenza da ricercatori con conoscenza della psicosi.

I risultati di questo studio aumenteranno la capacità di fornire trattamenti alternativi con potenzialmente meno effetti collaterali per il prodromo della psicosi. Le potenziali implicazioni di questi trattamenti per la prevenzione primaria e terziaria delle psicosi sono incommensurabili. Attraverso lo sviluppo e l'utilizzo di strategie come quelle proposte in questa ricerca, i ricercatori potrebbero potenzialmente scoprire la capacità di ritardare l'insorgenza della psicosi e gestire il trattamento in modo più efficace con minori effetti collaterali osservati con il tradizionale trattamento farmacologico antipsicotico. L'importanza di questo per la salute pubblica sarebbe enorme.

L'uso di Omega-3FA in una popolazione prodromica di adolescenti e giovani adulti è alquanto nuovo. Amminger et al. 60 hanno utilizzato un campione di soggetti prodromici di età compresa tra 13 e 25 anni per determinare il potenziale beneficio di EPA e DHA. Precedenti studi sull'utilizzo di Omega-3FA in campioni di adolescenti e adulti di soggetti psicotici non hanno prodotto effetti collaterali significativi. Alcuni soggetti hanno riportato un retrogusto di pesce e lievi difficoltà gastrointestinali che si sono dissipate con l'interruzione di Omega-3FA. Pertanto il livello di rischio è considerato minimo. Questo studio offre ai soggetti la possibilità di beneficiare direttamente della partecipazione grazie ai trattamenti con Omega-3FA e placebo. È anche possibile che l'uso concomitante di Omega-3FA migliori gli indici metabolici in tutti i soggetti. Poiché l'Omega-3FA non è specificamente approvato dalla FDA per l'uso nella psicosi precoce, i ricercatori hanno ricevuto un certificato per un nuovo farmaco sperimentale (IND) per l'attuale piano di ricerca.

Il campione di 128 soggetti prodromici sarà reclutato da 8 siti nell'arco di 16 mesi. Si prevede che l'UCSD recluti 14 di questi soggetti prodromici. La fase di trattamento attivo sarà completata entro 6 mesi, con follow-up di 12, 18 e 24 mesi. Ciascun sito otterrà l'approvazione del protocollo da parte del comitato di revisione istituzionale. Il sito dell'UCLA diretto dal Dr. Cannon e il sito dell'UCSD diretto dal Dr. Cadenhead coordinano lo studio, con la responsabilità dell'acquisizione delle pillole Omega-3 e del placebo, dei compiti di gruppo e dell'analisi dei dati.

Procedure

Durante la settimana prima della randomizzazione e dell'inizio delle capsule dello studio, i pazienti saranno sottoposti a esami di idoneità e di riferimento. Dopo l'inizio delle capsule dello studio, i pazienti saranno programmati per 6 visite di follow-up mensili e follow-up di 12, 18 e 24 mesi.

Omega-3FA e Placebo: il composto Omega-3FA sarà prodotto da Ocean Nutrition Canada e conterrà una proporzione 2:1 di EPA rispetto a DHA in cui ogni capsula include 370 mg di EPA e 200 mg di DHA oltre a 2 mg/g di tocoferolo. La dose sarà di due capsule al giorno per un totale di 740 mg di EPA e 400 mg di DHA. Il rapporto e la dose di Omega-3FA sono stati selezionati sulla base di dati precedenti provenienti da studi controllati che dimostrano l'efficacia dell'EPA in studi con pazienti affetti da schizofrenia37, 38 e il potenziale beneficio di una bassa dose di DHA in combinazione con EPA secondo lo studio Amminger60 nel periodo prodromico pazienti. Il placebo è una miscela di soia e mais. Sia l'Omega-3FA che il placebo sono colorati con carruba (quindi il guscio è marrone) e aromatizzati con limone e lime naturale, per mascherarli. I certificati di analisi per i composti Omega-3FA e placebo sono inclusi nell'Appendice. Test continui da parte di laboratori indipendenti assicureranno i livelli di Omega-3FA nelle capsule, la stabilità e l'assenza di qualsiasi contaminante, comprese le sostanze tossiche in questo prodotto. I test di stabilità e tossicologia saranno forniti da Siliker Canada Co. L'UCLA riceverà i composti e assegnerà numeri codificati ai pacchetti prima della distribuzione ai siti e quindi amministrerà il design in doppio cieco.

Antipsicotici: i soggetti prodromici attualmente in trattamento con farmaci antipsicotici saranno esclusi dallo studio. È possibile che i soggetti prodromici sviluppino un peggioramento dei sintomi e richiedano tali trattamenti nel corso della sperimentazione, che è consentita. Tutti i trattamenti concomitanti verranno registrati.

Antidepressivi: i pazienti prodromici attualmente in trattamento con farmaci antidepressivi saranno inclusi nello studio; la randomizzazione a Omega-3FA rispetto al placebo sarà stratificata sullo stato del farmaco antidepressivo.

Dieta di base: la caratterizzazione della dieta di base sarà valutata utilizzando una lista di controllo sistematica. I ricercatori hanno preso in considerazione l'utilizzo di un diario aperto che richiede la registrazione di tutta l'assunzione di cibo, ma sembra improbabile che gli adolescenti con sintomi psicotici precoci si conformino in misura soddisfacente. La lista di controllo è facile da completare ed è più probabile che sia accurata rispetto alle autovalutazioni non strutturate. L'elenco include alimenti ricchi di Omega-3FA. Verrà consegnato alla famiglia alla prima visita di screening e sarà raccolto per le due settimane consecutive precedenti l'ingresso nella fase di trattamento. L'assunzione sarà classificata come bassa (0-1 porzione/settimana di una dieta ricca di Omega-3FA), intermedia (2-3 porzioni/settimana) o alta (4 o più porzioni/settimana). Inoltre, verrà valutata la composizione di AF negli eritrociti a digiuno da utilizzare come un altro mezzo per controllare la dieta di base al basale.

Misure di laboratorio e metaboliche: dopo aver confermato l'idoneità allo studio, verrà prelevato un campione di urina per uno screening antidroga e un test di gravidanza su siero sulle femmine. La composizione di AF negli eritrociti a digiuno sarà quantificata al basale, al mese 3 e al mese 6 mediante gascromatografia capillare. Il rapporto tra Omega-6 e 3FA verrà utilizzato per indicizzare la composizione di FA pre-trattamento rispetto a quella post-trattamento come misura oggettiva dell'aderenza al trattamento, per valutare le differenze dietetiche tra i soggetti e garantire che i soggetti trattati con placebo non stiano assumendo l'integrazione di Omega-3FA da una fonte esterna . Le sostanze reattive all'acido tiobarbiturico (TBARS) verranno utilizzate per lo screening e il monitoraggio della perossidazione lipidica prima e dopo la sperimentazione del trattamento. Inoltre, per valutare i parametri metabolici, saranno ottenute e ripetute alla fine dello studio le misure basali di glicemia e lipidi a digiuno, peso, circonferenza addominale e pressione sanguigna.

Altri farmaci concomitanti: i soggetti possono continuare le dosi di antidepressivi, stabilizzatori dell'umore o farmaci stimolanti come prescritto indipendentemente dalla loro partecipazione a questo studio. La mediazione antipsicotica non sarà consentita a meno che i soggetti non sviluppino un peggioramento dei sintomi e richiedano farmaci antipsicotici durante il corso della sperimentazione. Tutti i trattamenti concomitanti verranno registrati.

Psicoterapia concomitante: durante la fase di trattamento attivo di 6 mesi, tutti i soggetti riceveranno fino a 6 sessioni di gestione del caso di supporto, se necessario, come parte delle loro valutazioni da parte del personale psicologico. I membri del personale forniranno supporto e affronteranno gli sforzi del giovane per far fronte ai sintomi e ai deficit funzionali. Inoltre, i soggetti potranno partecipare a qualsiasi psicoterapia di supporto al di fuori dello studio, con tutti i trattamenti psicologici concomitanti registrati.

Gestione dello studio: prima dell'avvio dello studio, i ricercatori dello studio e altro personale chiave parteciperanno a diverse teleconferenze per fornire formazione sulle procedure dello studio, comprese le strategie di reclutamento, i criteri di inclusione ed esclusione, l'uso di scale di valutazione e le procedure di gestione dei dati.

Dopo il lancio dello studio, i co-PI presso i siti UCLA e UCSD presiederanno le teleconferenze ogni due settimane a cui parteciperanno ciascun PI del sito e coordinatore dello studio. I rapporti sull'iscrizione e sulla completezza dei dati saranno discussi regolarmente, insieme ai problemi sollevati dai siti.

Gestione dei dati: l'UCLA fornirà il sito centrale di gestione dei dati per lo studio proposto e il sito dell'Università di Calgary (Dr. Addington) sarà responsabile della gestione complessiva dei dati NAPLS. Ciò avverrà attraverso un database Oracle centralizzato con input di dati basato sul Web che faciliterà il coordinamento dello studio, i controlli dei dati e l'identificazione precoce di procedure errate ed errori nei dati. Il database è sicuro, robusto e facile da apprendere e utilizzare per gli investigatori clinici e il personale. L'accesso di sicurezza può essere limitato al livello del sito con una gamma di accessi per diversi livelli di personale. L'immissione dei dati sarà degli standard più elevati in modo tale che ogni elemento/campo di dati sia definito con intervalli, valori consentiti e dimensioni.

Valutazione dei biomarcatori post-trattamento

I pazienti arruolati in questo studio parteciperanno allo studio principale "Predittori e meccanismi di conversione in psicosi". Nel contesto di tale studio, i partecipanti vengono valutati con MRI/DTI, elettrofisiologia (incluso PPI), test neuropsicologici al basale e follow-up a 12 e 24 mesi. Dato che i partecipanti allo studio Omega-3FA completeranno la fase di trattamento attivo a 6 mesi, è auspicabile aggiungere un ulteriore punto di valutazione dei biomarcatori per quei soggetti al follow-up di 6 mesi (fine del trattamento).

Valutazioni

Le fonti del materiale proverranno principalmente dal partecipante, sotto forma di risultati di questionari, interviste cliniche, esami fisici e prelievi di sangue. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a una serie di valutazioni cliniche, funzionali, neurocognitive, di neuroimaging ed elettrofisiologiche, che fanno parte dello studio NAPLS complessivo, prima e dopo i 6 mesi di Omega-3FA rispetto al placebo. Pertanto, i dati raccolti nell'ambito dello studio principale saranno valutati per i cambiamenti che potrebbero essere attribuibili a questi studi di trattamento. Campioni biologici (sangue) saranno raccolti al basale, 3 mesi e 6 mesi dello studio sugli Omega-3FA per aiutare a valutare il livello di Omega-3FA nella dieta e anche gli indici metabolici (urina) per valutare l'uso della sostanza al momento del test .

Per i minori, un genitore/tutore legale può fornire ulteriori informazioni utili per i dati clinici o storici. Il consenso scritto e orale sarà ottenuto dai partecipanti o dal loro tutore legale per i partecipanti minorenni. Il consenso sarà ottenuto dai minorenni. Solo il personale dello studio direttamente associato alla ricerca avrà accesso alle informazioni identificabili individualmente.