Prospektywne badanie ryzyka nowotworów jelita grubego u osób z rodzinną historią zaawansowanych gruczolaków (badanie rodzeństwa AN) (AN)

Częstość występowania raka jelita grubego (CRC) gwałtownie rośnie w Hongkongu. Jest to drugi pod względem częstości występowania nowotwór w Hongkongu, z ponad 4000 nowych przypadków zdiagnozowanych w 2007 roku, a także druga najczęstsza przyczyna zgonów z powodu raka, odpowiadająca za około 1700 zgonów rocznie. Oszacowano, że odpowiednio 1 na 20 (5%) i 1 na 33 (3%) mężczyzn i kobiet z Hongkongu rozwinie CRC w swoim życiu. (1) Dane z rejestru nowotworów w Hongkongu wykazały, że prawie połowa przypadków raka była w stadium III lub IV w momencie rozpoznania, co wiązało się z gorszym rokowaniem(1), co sugeruje, że ważne jest wcześniejsze wykrycie CRC.

Czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w rozwoju CRC. Około jedna piąta CRC jest związana z rodzinnym skupiskiem(2), podczas gdy zespoły dziedziczne, w tym dziedziczny niezwiązany z polipowatością rak jelita grubego (HNPCC) i rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP), stanowią około sześciu procent przypadków CRC (3;4)

Osoby z wywiadem rodzinnym w kierunku CRC mają zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu okrężnicy (raka i gruczolaka). Metaanalizy badań epidemiologicznych wykazały, że FDR pacjentów z CRC ma około 2-3-krotny wzrost ryzyka rozwoju CRC w porównaniu z populacją ogólną (5-9). [Tabela 1]. Częstość występowania gruczolaków (12-69%) jest również wyższa u krewnych pacjentów z CRC, chociaż większość wcześniejszych danych pochodzi z badań kohortowych (10-16). W ostatnich dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych wybór populacji kontrolnej był wątpliwy (17;18) [Tabela 2]. Nasze własne badanie kliniczno-kontrolne przesiewowej kolonoskopii w FDR z CRC w porównaniu z FDR pacjentów z prawidłową kolonoskopią (opublikowane w formie streszczenia) wykazało, że częstość występowania gruczolaków okrężnicy była znacznie wyższa w przypadkach w porównaniu z grupą kontrolną (25,3% w porównaniu z 15,6% ) (19).

Gruczolaki jelita grubego są prekursorami CRC, a FDR u osób z gruczolakami okrężnicy również mają zwiększone ryzyko CRC, podobnie jak gruczolaki okrężnicy. gruczolaka w przypadku indeksu. Gruczolaki okrężnicy mają większy potencjał złośliwości, gdy są większe niż 10 mm i/lub zawierają element kosmkowy lub ciężką dysplazję (22). W jednym badaniu względne ryzyko CRC dla FDR było większe u krewnych pacjentów z dużymi gruczolakami (>10 mm) niż u krewnych pacjentów z małymi gruczolakami (OR odpowiednio 2,1 i 1,2) (23). Wyniki te zostały powtórzone w niedawnym badaniu przeprowadzonym we Francji, które dodatkowo wykazało, że ryzyko było szczególnie wysokie, jeśli przypadek wskaźnika był młodszy niż 60 lat w chwili rozpoznania dużego gruczolaka u mężczyzny lub jeśli miał duży gruczolak w lewej okrężnicy (24). W osobnym badaniu krewni pacjentów z zaawansowanym nowotworem (OR1,62), ale nie te z małymi gruczolakami kanalikowymi (OR 1,26), mają zwiększone ryzyko CRC (25).

Niewiele wiadomo na temat częstości występowania CRC i gruczolaków wśród rodzeństwa osób z zaawansowanym nowotworem w Hongkongu. Ponadto procedury przesiewowe dla krewnych pacjentów z gruczolakami wysokiego ryzyka nie są tak dobrze ustalone, jak strategie przesiewowe dla krewnych pacjentów z CRC. Informacje te mają istotne znaczenie przy formułowaniu skutecznej strategii badań przesiewowych CRC w Hongkongu (26). W pilotażowym projekcie badań przesiewowych w 2001 roku wśród bezobjawowych osób w wieku powyżej 50 lat, badacz wykazał około 12% odsetek zaawansowanych nowotworów przy użyciu kolonoskopii jako narzędzia. Od 2008 roku bezobjawowi pacjenci powyżej 50. roku życia są zapraszani na przesiewowe kolonoskopie w kierunku CRC w szpitalach PWH i AHNH. Do tej pory około 1800 bezobjawowych osób ukończyło kolonoskopię. Projekt ten daje badaczom możliwość wykorzystania oryginalnego projektu do określenia częstości występowania nowotworu jelita grubego u rodzeństwa pacjentów z zaawansowanym nowotworem w porównaniu z rodzeństwem osób bezobjawowych, które miały ujemną kolonoskopię przesiewową w tym samym okresie czasu.

Szlaki molekularne prowadzące do rozwoju nowotworu w rodzinnych nowotworach jelita grubego prawdopodobnie różnią się od przypadków sporadycznych. Rozwój nowych molekularnych metod wczesnego wykrywania, profilaktyki lub leczenia w dużej mierze opiera się na zrozumieniu różnic między nowotworami sporadycznymi i rodzinnymi. Identyfikacja mutacji genetycznych może również poprawić diagnostykę genetyczną i protokół badań przesiewowych populacji zagrożonej.

Badacze wysuwają hipotezę, że rodzeństwo pacjentów z zaawansowanym nowotworem ma zwiększone ryzyko zarówno CRC, jak i gruczolaków. Celem badacza jest ilościowa ocena tego ryzyka oraz identyfikacja innych indywidualnych cech pacjenta lub nowotworu, które mogą przyczynić się do tego zwiększonego ryzyka. Ponadto badacze dążą do określenia profili zmian molekularnych gruczolaka okrężnicy u rodzeństwa pacjentów z zaawansowanym nowotworem.

Wstępne dane badacza wykazały, że odsetek zaawansowanych gruczolaków w grupie kontrolnej (rodzeństwo z prawidłową kolonoskopią) wynosił 2%. Wcześniejsze badania wykazały, że iloraz szans wystąpienia nowotworów jelita grubego u bliskich krewnych osób z gruczolakami waha się od 2,5 do 4,7. Korzystając z ostrożnych obliczeń, zakładamy, że częstość występowania zaawansowanych gruczolaków w grupie kontrolnej wynosi 3% i szacujemy 2,5-krotny wzrost ryzyka zaawansowanych gruczolaków u rodzeństwa osób z zaawansowanymi gruczolakami. W związku z tym wymagana będzie rekrutacja co najmniej 293 przypadków i 586 kontroli, aby osiągnąć 80% mocy do wykrycia różnicy na poziomie istotności 5%. W ramach tego projektu badacze będą dążyć do przebadania 300 rodzeństwa pacjentów z zaawansowanymi gruczolakami i 600 dopasowanych grup kontrolnych.