Prospektivní studie o riziku kolorektálních novotvarů u jedinců s rodinnou anamnézou pokročilých adenomů (sourozenecká studie AN) (AN)

Výskyt kolorektálního karcinomu (CRC) v Hongkongu rychle stoupá. Je to druhá nejčastější rakovina v Hongkongu s více než 4 000 novými případy diagnostikovanými v roce 2007 a je to také druhá nejčastější příčina úmrtí na rakovinu, která odpovídá přibližně 1 700 úmrtím ročně. Odhaduje se, že u 1 z 20 (5 %) a 1 z 33 (3 %) hongkongských mužů a žen se během života vyvine CRC. (1) Údaje z hongkongského registru rakoviny ukázaly, že téměř polovina případů rakoviny byla při diagnóze onemocnění ve stadiu III nebo IV, které bylo spojeno s horší prognózou (1), což naznačuje, že časnější detekce CRC je důležitá.

Genetické faktory hrají důležitou roli při vzniku CRC. Přibližně jedna pětina CRC je spojena s familiárním shlukováním(2), zatímco dědičné syndromy včetně hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC) a familiární adenomatózní polypózy (FAP) tvoří přibližně šest procent případů CRC (3;4).

Jedinci s rodinnou anamnézou CRC mají zvýšené riziko vzniku nádoru tlustého střeva (rakovina a adenom). Metaanalýzy epidemiologických studií ukázaly, že FDR pacientů s CRC má přibližně dvojnásobné až trojnásobné zvýšení rizika rozvoje CRC ve srovnání s běžnou populací [5-9]. [Stůl 1]. Frekvence adenomů (12–69 %) je také vyšší u příbuzných pacientů s CRC, ačkoli většina dřívějších údajů byla odvozena z kohortových studií (10–16). V nedávných dvou studiích případ-kontrola byla volba kontrolní populace sporná [17;18] [Tabulka 2]. Naše vlastní případová-kontrolní studie screeningové kolonoskopie u FDR s CRC ve srovnání s FDR pacientů s normální kolonoskopií (publikovaná v abstraktní formě) ukázala, že prevalence adenomů tlustého střeva byla významně vyšší v případech ve srovnání s kontrolami (25,3 % versus 15,6 % ) (19).

Kolorektální adenomy jsou prekurzory CRC a FDR jedinců s adenomem tlustého střeva mají také zvýšené riziko CRC stejně jako adenomy tlustého střeva (20;21) Riziko rozvoje kolorektální neoplazie u FDR pacientů s adenomem je pravděpodobně ovlivněno charakteristikami adenomu v případě indexu. Adenomy tlustého střeva mají vyšší maligní potenciál, pokud jsou větší než 10 mm a/nebo obsahují vilózní složku nebo těžkou dysplazii [22]. V jedné studii bylo relativní riziko CRC pro FDR vyšší u příbuzných pacientů s velkými adenomy (>10 mm) než u pacientů s malými adenomy (OR 2,1 a 1,2 v tomto pořadí) (23). Tato zjištění byla reprodukována v nedávné studii z Francie, která navíc ukázala, že riziko bylo zvláště vysoké, pokud byl indexový případ mladší než 60 let při diagnóze velkého adenomu, muži nebo pokud měli velký adenom v levém tlustém střevě (24). V samostatné studii příbuzní pacientů s pokročilým novotvarem (OR1,62), ale ne ti s malými tubulárními adenomy (OR 1,26), mají zvýšené riziko CRC [25].

O prevalenci CRC a adenomů mezi sourozenci jedinců s pokročilým novotvarem v Hongkongu je známo jen málo. Navíc screeningové postupy pro příbuzné pacientů s vysoce rizikovými adenomy nejsou tak dobře zavedené jako screeningové strategie pro příbuzné pacientů s CRC. Tyto informace jsou důležité při formulování účinné strategie screeningu CRC v Hongkongu (26). V pilotním screeningovém projektu v roce 2001 mezi asymptomatickými subjekty staršími než 50 let výzkumník prokázal přibližně 12% míru pokročilých novotvarů pomocí kolonoskopie jako nástroje. Od roku 2008 jsou asymptomatičtí pacienti starší 50 let zváni k podstoupení kolonoskopického screeningu na CRC v PWH a AHNH nemocnici. Dosud asi 1800 asymptomatických subjektů dokončilo kolonoskopický screening. Tento projekt poskytuje řešitelům příležitost použít originální design ke stanovení prevalence kolorektální neoplazie u sourozenců pacientů s pokročilým novotvarem ve srovnání se sourozenci asymptomatických jedinců, kteří ve stejném časovém období podstoupili negativní screeningovou kolonoskopii.

Molekulární cesty vedoucí k rozvoji nádoru u familiárních kolorektálních novotvarů se pravděpodobně liší od sporadických případů. Vývoj nových molekulárních metod pro včasnou detekci, prevenci nebo léčbu silně závisí na pochopení rozdílů mezi sporadickými a familiárními novotvary. Identifikace genetických mutací může také zlepšit genetickou diagnostiku a screeningový protokol rizikové populace.

Vyšetřovatelé předpokládají, že sourozenci pacientů s pokročilým novotvarem mají zvýšené riziko jak CRC, tak adenomů. Cílem zkoušejícího je kvantifikovat toto riziko a identifikovat další individuální charakteristiky pacienta nebo novotvaru, které mohou přispívat k tomuto zvýšenému riziku. Kromě toho se výzkumník zaměřuje na stanovení profilů molekulárních alterací adenomu tlustého střeva u sourozenců pacientů s pokročilým novotvarem.

Předběžná data výzkumníka ukázala, že míra pokročilých adenomů u kontrol (sourozenci s normální kolonoskopií) byla 2 %. Dřívější studie ukázaly, že poměr pravděpodobnosti výskytu kolorektálních novotvarů u blízkých příbuzných subjektů s adenomy se pohybuje od 2,5 do 4,7. S použitím konzervativního výpočtu předpokládáme, že prevalence pokročilých adenomů u kontrol je 3 % a odhadujeme 2,5krát zvýšené riziko pokročilých adenomů u sourozenců jedinců s pokročilými adenomy. V souladu s tím bude zapotřebí nábor minimálně 293 případů a 586 kontrol k dosažení 80% síly k detekci rozdílu na 5% hladině významnosti. V rámci tohoto projektu se výzkumníci zaměří na screening 300 sourozenců pacientů s pokročilými adenomy a 600 odpovídajících kontrol.