Eine prospektive Studie zum Risiko kolorektaler Neoplasien bei Personen mit einer Familienanamnese fortgeschrittener Adenome (Geschwister-AN-Studie) (AN)

Die Inzidenz von Darmkrebs (CRC) nimmt in Hongkong rapide zu. Es handelt sich um die zweithäufigste Krebsart in Hongkong mit mehr als 4.000 neu diagnostizierten Fällen im Jahr 2007 und auch um die zweithäufigste Krebstodesursache mit etwa 1.700 Todesfällen pro Jahr. Es wird geschätzt, dass 1 von 20 (5 %) bzw. 1 von 33 (3 %) Männern und Frauen in Hongkong im Laufe ihres Lebens Darmkrebs entwickeln wird. (1) Daten aus dem Hongkonger Krebsregister zeigten, dass fast die Hälfte der Krebsfälle zum Zeitpunkt der Diagnose im Stadium III oder IV waren, was mit einer schlechteren Prognose verbunden war(1), was darauf hindeutet, dass eine frühere Erkennung von Darmkrebs wichtig ist.

Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Darmkrebs. Etwa ein Fünftel der CRC-Fälle sind mit einer familiären Häufung verbunden (2), während erbliche Syndrome, einschließlich hereditärer nicht-polypöser kolorektaler Karzinome (HNPCC) und familiärer adenomatöser Polyposis (FAP), etwa sechs Prozent der CRC-Fälle ausmachen (3;4).

Personen mit einer familiären Vorgeschichte von Darmkrebs haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Dickdarmneoplasien (Krebs und Adenome). Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass die FDR von Patienten mit Darmkrebs im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein etwa zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Darmkrebses aufweist (5-9). [Tabelle 1]. Die Häufigkeit von Adenomen (12–69 %) ist auch bei Verwandten von Patienten mit Darmkrebs höher, obwohl die meisten früheren Daten aus Kohortenstudien stammen (10–16). In den letzten beiden Fall-Kontroll-Studien war die Wahl der Kontrollpopulation fraglich (17;18) [Tabelle 2]. Unsere eigene Fall-Kontroll-Studie zur Screening-Koloskopie bei FDR mit CRC im Vergleich zur FDR von Patienten mit einer normalen Koloskopie (veröffentlicht in abstrakter Form) zeigte, dass die Prävalenz von Kolonadenomen in Fällen im Vergleich zu Kontrollen signifikant höher war (25,3 % gegenüber 15,6 %). ) (19).

Kolorektale Adenome sind Vorläufer von CRC, und FDR von Personen mit Kolonadenomen haben ebenso ein erhöhtes Risiko für CRC wie Kolonadenome (20;21). Das Risiko der Entwicklung kolorektaler Neoplasien bei FDR von Patienten mit Adenomen wird wahrscheinlich durch die Merkmale beeinflusst des Adenoms im Indexfall. Kolonadenome haben ein höheres Malignitätspotenzial, wenn sie größer als 10 mm sind und/oder eine Zottenkomponente oder eine schwere Dysplasie enthalten (22). In einer Studie war das relative Risiko für Darmkrebs bei FDR bei Verwandten von Patienten mit großen Adenomen (>10 mm) höher als bei denen mit kleinen Adenomen (OR 2,1 bzw. 1,2) (23). Diese Ergebnisse wurden in einer aktuellen Studie aus Frankreich reproduziert, die außerdem zeigte, dass das Risiko besonders hoch war, wenn der Indexfall zum Zeitpunkt der Diagnose eines großen Adenoms jünger als 60 Jahre war, männlich oder wenn er ein großes Adenom im linken Dickdarm hatte (24). In einer separaten Studie untersuchten Angehörige von Patienten mit fortgeschrittenem Neoplasma (OR1.62), aber nicht diejenigen mit kleinen tubulären Adenomen (OR 1,26), haben ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs (25).

Über die Prävalenz von Darmkrebs und Adenomen bei Geschwistern von Personen mit fortgeschrittenem Neoplasma in Hongkong ist wenig bekannt. Darüber hinaus sind Screening-Verfahren für Angehörige von Patienten mit Hochrisiko-Adenomen nicht so gut etabliert wie Screening-Strategien für Angehörige von Patienten mit Darmkrebs. Diese Informationen sind von großer Bedeutung für die Formulierung einer wirksamen CRC-Screening-Strategie in Hongkong (26). In einem Pilot-Screeningprojekt im Jahr 2001 bei asymptomatischen Probanden im Alter von über 50 Jahren konnte der Forscher mithilfe der Koloskopie eine Rate fortgeschrittener Neoplasien von etwa 12 % nachweisen. Seit 2008 werden asymptomatische Personen, die älter als 50 Jahre sind, eingeladen, sich in PWH- und AHNH-Krankenhäusern einem Koloskopie-Screening auf Darmkrebs zu unterziehen. Bis heute haben etwa 1800 asymptomatische Probanden die Darmspiegelung abgeschlossen. Dieses Projekt bietet den Forschern die Möglichkeit, mithilfe eines Originaldesigns die Prävalenz kolorektaler Neoplasien bei Geschwistern von Patienten mit fortgeschrittenem Neoplasma im Vergleich zu Geschwistern asymptomatischer Personen zu bestimmen, bei denen im gleichen Zeitraum eine negative Screening-Koloskopie durchgeführt wurde.

Die molekularen Wege, die zur Tumorentwicklung bei familiären kolorektalen Neoplasien führen, unterscheiden sich wahrscheinlich von sporadischen Fällen. Die Entwicklung neuer molekularer Methoden zur Früherkennung, Prävention oder Behandlung hängt stark vom Verständnis der Unterschiede zwischen sporadischen und familiären Neoplasien ab. Die Identifizierung genetischer Mutationen kann auch die genetische Diagnose und das Screening-Protokoll einer Risikopopulation verbessern.

Die Forscher gehen davon aus, dass Geschwister von Patienten mit fortgeschrittenem Neoplasma ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs und Adenome haben. Ziel des Prüfarztes ist es, dieses Risiko zu quantifizieren und andere individuelle Patienten- oder Neoplasmamerkmale zu identifizieren, die zu diesem erhöhten Risiko beitragen können. Darüber hinaus ist es das Ziel des Forschers, molekulare Veränderungsprofile von Kolonadenomen bei Geschwistern von Patienten mit fortgeschrittenem Neoplasma zu bestimmen.

Vorläufige Daten des Forschers zeigten, dass die Rate fortgeschrittener Adenome bei den Kontrollpersonen (Geschwister von Personen mit normaler Koloskopie) 2 % betrug. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, bei nahen Verwandten von Patienten mit Adenomen an kolorektalen Neoplasien zu erkranken, zwischen 2,5 und 4,7 liegt. Unter Verwendung einer konservativen Berechnung gehen wir davon aus, dass die Prävalenz fortgeschrittener Adenome bei den Kontrollpersonen 3 % beträgt, und wir schätzen ein 2,5-fach erhöhtes Risiko für fortgeschrittene Adenome bei Geschwistern von Personen mit fortgeschrittenen Adenomen. Dementsprechend ist die Rekrutierung von mindestens 293 Fällen und 586 Kontrollen erforderlich, um eine Aussagekraft von 80 % zur Erkennung von Unterschieden auf einem Signifikanzniveau von 5 % zu erreichen. Für dieses Projekt wollen die Forscher 300 Geschwister von Patienten mit fortgeschrittenen Adenomen und 600 passende Kontrollpersonen untersuchen.