Skuteczność szczepionki Rotarix

Projekt kontroli przypadków zostanie wykorzystany do oceny skuteczności RV1 w zapobieganiu hospitalizacjom związanym z rotawirusem i wizytom na oddziałach ratunkowych (SOR) przy użyciu przypadków i kontroli z sezonów rotawirusowych 2009-2012. Ekspozycja na szczepionkę wśród przypadków zostanie porównana z ekspozycją na szczepionkę wśród kontroli. Będzie jedna grupa przypadku i jedna grupa kontrolna.

Przypadki zostaną uzyskane od dzieci, które są objęte aktywnym nadzorem ostrego zapalenia żołądka i jelit prowadzonego w dwóch początkowych miejscach nadzoru. Miejsca te obejmują: Cincinnati Children's Hospital Medical Center (2009-2012) oraz Medical University of South Carolina (2009-2012). Przypadki i kontrole zostaną zidentyfikowane retrospektywnie dla sezonów 2008-2011 i prospektywnie poprzez aktywny nadzór dla sezonu 2011-2012. Programy aktywnego nadzoru prowadzą prospektywny nadzór hospitalizacji i wizyt na SOR z powodu AGE (ostre zapalenie żołądka i jelit) u dzieci w wieku <6 lat. Chociaż szczepionka Rotarix była dostępna na rynku 1 stycznia 2008 r., rzeczywista data pierwszego użycia RV1 różniła się w zależności od lokalizacji. Data pierwszego użycia szczepionki Rotarix zostanie ustalona dla każdego miejsca na podstawie analizy danych. Dzieci z potwierdzoną laboratoryjnie infekcją rotawirusem (próbka zbiorcza kału dodatnia na obecność rotawirusa przy użyciu EIA rotawirusa) zostaną uwzględnione jako przypadek, jeśli urodziły się 2 miesiące przed początkową datą dostępności szczepionki Rotarix w każdym ośrodku. Rejestr szczepień dla każdego przypadku zostanie uzyskany w celu określenia statusu szczepień dziecka.

Kontrolą będą dzieci urodzone 2 miesiące przed udostępnieniem szczepionki Rotarix w każdym ośrodku, które zostały włączone do programu aktywnego nadzoru w każdym ośrodku i które uzyskały ujemny wynik testu na obecność rotawirusa. Dzieci, które były wcześniej hospitalizowane z powodu biegunki, których rodzeństwo uczestniczyło w badaniu lub które niedawno przeprowadziły się na badany obszar (i mogły nie kwalifikować się do szczepienia) zostaną wykluczone.

Testowane laboratoryjnie

W przypadku dzieci włączonych do programu aktywnego nadzoru próbki stolca są pobierane w ciągu 14 dni od wizyty pod kątem objawów AGE i są badane przy użyciu Rotaclone, komercyjnego testu immunoenzymatycznego (Meridian Bioscience, Inc) w CCHMC. Dzieci z dodatnim wynikiem testu na obecność rotawirusa kwalifikują się do grupy przypadków, a dzieci z ujemnym wynikiem testu na obecność rotawirusa kwalifikują się do grupy kontrolnej. Próbki z pozytywnym wynikiem testu EIA na obecność rotawirusa zostaną poddane genotypowaniu G i P w CCHMC.

Retrospektywna rejestracja dzieci przebadanych na obecność rotawirusa w ramach rutynowej opieki

Wraz z dramatycznym spadkiem liczby rotawirusów od czasu wprowadzenia szczepionek przeciwko rotawirusom, liczba dzieci objętych nadzorem gwałtownie spadła w porównaniu z nadzorem przed rejestracją. W celu zwiększenia liczebności próby retrospektywnie zaprosimy do udziału w tym badaniu dzieci, którym wykonano test na obecność rotawirusa w okresie od 1 sierpnia 2008 r. do 30 czerwca 2012 r. Zapisy laboratoryjne badań na obecność rotawirusa zostaną sprawdzone w celu zidentyfikowania dzieci z datą urodzenia > 1 sierpnia 2008 r. Po zidentyfikowaniu, do rodziców/opiekunów zostanie wysłane pismo z krótkim wyjaśnieniem badania i poprosimy ich o powiadomienie nas w ciągu dwóch tygodni, jeśli nie życzą sobie być wezwani. Następnie personel prowadzący badanie skontaktuje się z rodzicem/opiekunem w celu wyjaśnienia badania i ustalenia, czy dziecko spełnia kryteria kwalifikacyjne (takie same jak te określone dla włączenia do nadzoru). Jeśli dziecko spełnia kryteria kwalifikacyjne, rodzice/opiekunowie zostaną poproszeni o dopuszczenie dziecka do udziału, zostanie uzyskana świadoma zgoda dziecka. Jeśli wyrażono na to zgodę, zostaną zebrane te same dane, które zostały zebrane na temat dzieci zapisanych do programu i uzyskana zostanie zgoda na skontaktowanie się z lekarzem dziecka w celu uzyskania dokumentacji szczepień dziecka.

Uprawnienia

Data pierwszego zastosowania szczepionki Rotarix zostanie określona dla każdego miejsca. Dzieci urodzone 2 miesiące przed początkową datą lub później będą kwalifikować się jako przypadek lub kontrola w tym badaniu. Jeśli dziecko zostanie zapisane więcej niż raz w tym samym sezonie, do włączenia zostanie wybrana wizyta, podczas której dziecko uzyskało pozytywny wynik testu na obecność rotawirusa; jeśli dziecko uzyskało wynik negatywny podczas wszystkich wizyt, ostatnia wizyta dziecka zostanie wybrana do włączenia.

Wielkość próbki

Obliczenia wielkości próby przeprowadzono dla różnych stopni skuteczności szczepionki i pokrycia szczepionką. Przy absorpcji szczepionek na poziomie 20%, 68 przypadków pozwoliłoby na wykrycie skuteczności szczepionki na poziomie 80%, zakładając dwustronny test z poziomem istotności 0,05 i mocą 80%. Jeśli absorpcja szczepionki wynosi 30%, potrzebne byłyby tylko 44 przypadki, aby wykryć skuteczność szczepionki na poziomie 80%.

Należy wziąć pod uwagę, że zarówno przypadki, jak i grupy kontrolne mogą mieć niekompletne serie szczepień. W przypadku wystarczającej liczby przypadków zostanie również zbadana skuteczność szczepionki jednodawkowej.

Analiza statystyczna

Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS® (wersja 9.2 Cary, NC). Zbadane zostaną zmienne demograficzne i czynniki ryzyka. Ciągłe dane parametryczne zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe (SD); dane ciągłe, nieparametryczne zostaną przedstawione jako mediana (rozstęp międzykwartylowy). Dane kategoryczne zostaną przedstawione jako częstość (procentowa) według kategorii. Ciągłe dane parametryczne będą analizowane za pomocą testu ANOVA lub testu t-Studenta. Dane kategoryczne będą analizowane odpowiednio przy użyciu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera.

Regresja logistyczna zostanie wykorzystana do oszacowania skuteczności szczepionki (VE) i 95% przedziałów ufności (CI) na podstawie skorygowanych ilorazów szans (aOR) przy użyciu wzoru VE = (1-aOR) X 100. Przypadki i kontrole zostaną dopasowane pod względem wieku, daty rejestracji i regionu geograficznego. Przypadki zostaną porównane z dopasowanymi kontrolami w celu oceny skuteczności pełnego (2 dawki) i częściowego (1 dawka) szczepienia. Początkowo zostaną przeprowadzone jednowymiarowe warunkowe analizy regresji logistycznej w celu określenia, które zmienne towarzyszące należy uwzględnić w analizie wielu zmiennych. Interesującą zmienną objaśniającą jest status szczepień. Jeśli pozwala na to wielkość próby, skuteczność szczepionki zostanie obliczona na podstawie serotypu. Inne możliwe współzmienne, które należy uwzględnić, to: data urodzenia, wiek zachorowania, pora roku, status ubezpieczenia (publiczne/brak vs prywatne) oraz miejsce opieki (szpital lub SOR). Zmienne o wartościach p ≤ 0,20 zostaną wybrane jako kandydaci do analizy wielu zmiennych. Współliniowość między współzmiennymi zostanie zbadana przez ocenę czynników inflacji wariancji. Jeśli współliniowość jest obecna, tylko jedna ze skorelowanych zmiennych zostanie wprowadzona do modelu na raz. Analiza zostanie powtórzona wybierając alternatywne skorelowane zmienne i modele zostaną porównane. Model z najniższym kryterium informacyjnym Akaike (AIC) zostanie wybrany jako model ostateczny. Wybór modelu będzie obejmował krok po kroku, wybór do przodu i eliminację wsteczną. Do określenia dobroci dopasowania zostanie wykorzystany test Hosmera-Lemeshow.