Wirksamkeit des Rotarix-Impfstoffs

Ein Fall-Kontroll-Design wird verwendet, um die Wirksamkeit von RV1 bei der Verhinderung von Rotavirus-assoziierten Krankenhausaufenthalten und Besuchen in der Notaufnahme anhand von Fällen und Kontrollen aus den Rotavirus-Saisons 2009–2012 zu bewerten. Die Impfstoffexposition bei den Fällen wird mit der Impfstoffexposition bei den Kontrollen verglichen. Es wird eine Fallgruppe und eine Kontrollgruppe geben.

Es werden Fälle von Kindern erfasst, die an den beiden Erstüberwachungsstandorten aktiv auf akute Gastroenteritis überwacht werden. Zu diesen Standorten gehören: Cincinnati Children's Hospital Medical Center (2009–2012) und die Medical University of South Carolina (2009–2012). Fälle und Kontrollen werden rückwirkend für die Saison 2008–2011 und prospektiv durch aktive Überwachung für die Saison 2011–2012 identifiziert. Die aktiven Überwachungsprogramme führen eine prospektive Überwachung von Krankenhausaufenthalten und Notaufnahmen aufgrund von AGE (akuter Gastroenteritis) bei Kindern unter 6 Jahren durch. Obwohl Rotarix am 1. Januar 2008 im Handel erhältlich war, variierte das tatsächliche Datum, an dem RV1 erstmals verwendet wurde, je nach Standort. Das Datum, an dem Rotarix erstmals verwendet wurde, wird für jeden Standort durch Untersuchung der Daten ermittelt. Kinder mit einer im Labor bestätigten Rotavirus-Infektion (große Stuhlprobe positiv auf Rotavirus mittels Rotavirus-EIA) werden als Fall einbezogen, wenn sie zwei Monate vor dem ersten Datum der Rotarix-Verfügbarkeit an jedem Standort geboren wurden. Zur Feststellung des Impfstatus des Kindes wird für jeden Fall ein Impfpass eingeholt.

Bei den Kontrollpersonen handelt es sich um Kinder, die zwei Monate vor der Verfügbarkeit von Rotarix an jedem Standort geboren wurden, an einem der beiden Standorte in das aktive Überwachungsprogramm aufgenommen wurden und negativ auf Rotavirus getestet wurden. Kinder, die zuvor wegen Durchfall ins Krankenhaus eingeliefert wurden, deren Geschwister an der Studie teilnehmen oder die kürzlich in das Studiengebiet gezogen sind (und möglicherweise keinen Anspruch auf den Impfstoff hatten), werden ausgeschlossen.

Laboruntersuchungen

Bei Kindern, die am aktiven Überwachungsprogramm teilnehmen, werden innerhalb von 14 Tagen nach dem Besuch große Stuhlproben auf AGE-Symptome entnommen und mit Rotaclone, einem kommerziellen Enzymimmunoassay (Meridian Bioscience, Inc) am CCHMC, getestet. Kinder mit einem positiven Test auf Rotavirus kommen als Fälle infrage, und Kinder mit einem negativen Test auf Rotavirus haben Anspruch auf Kontrollen. Bei Proben, die im EIA positiv auf Rotavirus getestet wurden, wird im CCHMC eine G- und P-Genotypisierung durchgeführt.

Retrospektive Aufnahme von Kindern, die im Rahmen der Routineversorgung auf Rotavirus getestet wurden

Aufgrund des dramatischen Rückgangs der Rotavirus-Infektionen seit der Einführung von Rotavirus-Impfstoffen ist die Zahl der Kinder, die zur Überwachung angemeldet werden, im Vergleich zur Überwachung vor der Zulassung stark zurückgegangen. Um die Stichprobengröße zu erhöhen, werden wir nachträglich Kinder, bei denen zwischen dem 1. August 2008 und dem 30. Juni 2012 ein Rotavirus-Test durchgeführt wurde, zur Teilnahme an dieser Studie einladen. Die Laborunterlagen der Rotavirus-Tests werden überprüft, um Kinder mit einem Geburtsdatum > 1. August 2008 zu identifizieren. Nach der Identifizierung wird den Eltern/Erziehungsberechtigten ein Brief mit einer kurzen Erläuterung der Studie zugesandt und wir werden sie bitten, uns innerhalb von zwei Wochen zu benachrichtigen, wenn sie nicht angerufen werden möchten. Das Studienpersonal wird sich dann mit den Eltern/Erziehungsberechtigten in Verbindung setzen, um die Studie zu erläutern und festzustellen, ob das Kind die Zulassungskriterien erfüllt (dieselben, die für die Aufnahme in die Überwachung aufgeführt sind). Wenn das Kind die Zulassungskriterien erfüllt, werden die Eltern/Erziehungsberechtigten gebeten, ihrem Kind die Teilnahme zu gestatten. Für das Kind wird eine Einverständniserklärung eingeholt. Sofern vereinbart, werden die gleichen Daten von potenziell eingeschriebenen Kindern erfasst und die Erlaubnis eingeholt, den Gesundheitsdienstleister des Kindes wegen der Impfunterlagen des Kindes zu kontaktieren.

Teilnahmeberechtigung

Das Datum, an dem Rotarix erstmals verwendet wurde, wird für jeden Standort bestimmt. Kinder, die 2 Monate vor dem ersten Datum oder später geboren wurden, können als Fall- oder Kontrollgruppe für diese Studie dienen. Wenn ein Kind während derselben Saison mehr als einmal angemeldet ist, wird der Besuch, bei dem das Kind positiv auf Rotavirus getestet wurde, für die Aufnahme ausgewählt; Wenn das Kind bei allen Besuchen negativ getestet wurde, wird der letzte Besuch des Kindes für die Aufnahme ausgewählt.

Probengröße

Berechnungen der Stichprobengröße wurden für unterschiedliche Grade der Impfstoffwirksamkeit und der Impfstoffabdeckung durchgeführt. Bei einer Impfstoffaufnahme von 20 % würden 68 Fälle einen Nachweis einer Impfwirksamkeit von 80 % ermöglichen, unter der Annahme eines zweiseitigen Tests mit einem Signifikanzniveau von 0,05 und einer Trennschärfe von 80 %. Bei einer Impfstoffaufnahme von 30 % wären nur 44 Fälle erforderlich, um eine Impfwirksamkeit von 80 % nachzuweisen.

Es ist zu berücksichtigen, dass sowohl Fälle als auch Kontrollen unvollständige Impfserien aufweisen können. Bei ausreichender Fallzahl wird auch die Wirksamkeit einer Einzelimpfung geprüft.

Statistische Analyse

Die Analysen werden mit SAS® (Version 9.2 Cary, NC) durchgeführt. Demografische und Risikofaktorvariablen werden untersucht. Kontinuierliche parametrische Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt. Kontinuierliche, nichtparametrische Daten werden als Median (Interquartilbereich) dargestellt. Kategoriale Daten werden als Häufigkeit (Prozentsatz) nach Kategorie dargestellt. Kontinuierliche, parametrische Daten werden mit ANOVA oder Student-t-Test analysiert. Kategoriale Daten werden je nach Bedarf mit Chi-Quadrat oder Fisher's Exact Test analysiert.

Die logistische Regression wird verwendet, um die Wirksamkeit des Impfstoffs (VE) und die 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) aus den angepassten Odds Ratios (aORs) mithilfe der Formel VE = (1-aOR) x 100 abzuschätzen. Fälle und Kontrollen werden nach Alter, Einschreibungsdatum und geografischer Region abgeglichen. Die Fälle werden mit entsprechenden Kontrollen verglichen, um die Wirksamkeit einer vollständigen (2 Dosen) und teilweisen (1 Dosis) Impfung zu bewerten. Zunächst werden univariate bedingte logistische Regressionsanalysen durchgeführt, um zu bestimmen, welche Kovariaten in die multivariable Analyse einbezogen werden sollten. Die erklärende Variable von Interesse ist der Impfstatus. Wenn die Probengröße dies zulässt, wird die Wirksamkeit des Impfstoffs anhand des Serotyps berechnet. Weitere mögliche einzubeziehende Kovariaten sind: Geburtsdatum, Alter bei Krankheitsbeginn, Jahreszeit, Versicherungsstatus (öffentlich/keine versus privat) und Behandlungsort (Krankenhaus oder Notaufnahme). Variablen mit p-Werten ≤ 0,20 werden als Kandidaten für die multivariable Analyse ausgewählt. Die Multikollinearität zwischen den Kovariaten wird durch die Auswertung von Varianzinflationsfaktoren untersucht. Liegt Kollinearität vor, wird jeweils nur eine der korrelierten Variablen in das Modell eingegeben. Die Analyse wird erneut durchgeführt, wobei alternative korrelierte Variablen ausgewählt werden, und die Modelle werden verglichen. Als endgültiges Modell wird das Modell mit dem niedrigsten Akaike-Informationskriterium (AIC) ausgewählt. Die Modellauswahl umfasst schrittweise, Vorwärtsauswahl und Rückwärtseliminierung. Zur Bestimmung der Passgenauigkeit wird der Hosmer-Lemeshow-Test verwendet.