Nieinwazyjna ocena hemodynamiczna w nadciśnieniu tętniczym (FINE-PATH)

ZNACZENIE PROJEKTU. Nadciśnienie tętnicze (NT) jest ważnym klinicznym problemem społecznym i ekonomicznym oraz głównym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca, niewydolności nerek i udaru mózgu. Ryzyko uszkodzenia narządu można znacznie zmniejszyć, osiągając odpowiednią kontrolę ciśnienia krwi (BP). W patogenezie nadciśnienia tętniczego podwyższone BP jest wynikiem złożonych mechanizmów, tj. mi. zatrzymanie płynów, zwiększony opór naczyniowy i hiperkinetyczna czynność serca. Kardiografia impedancyjna (ICG) jest prostą i bezpieczną, nieinwazyjną metodą monitorowania hemodynamicznego, która pozwala na jednoczesną ocenę m.in. mi. BP, wskaźnik sercowy, tętno, zawartość płynów w klatce piersiowej i układowy opór naczyniowy. Dotychczasowe badania (w tym badania własne wnioskodawcy) wykazały, że ICG zapewniała lepszy dobór leków i ich dawek w obserwacji krótkookresowej.

Do tej pory nie oceniano szczegółowego efektu takiej strategii leczenia w obserwacji odległej i innych istotnych klinicznie parametrów, takich jak ośrodkowe ciśnienie krwi, przerost lewej komory, prędkość fali tętna, zaburzenia metaboliczne, parametry równowagi antyoksydacyjno-oksydacyjnej i funkcja śródbłonka. Niewątpliwie taka ocena może mieć duże znaczenie w ocenie złożonych mechanizmów patofizjologicznych związanych z hemodynamiką układu sercowo-naczyniowego. Oczekuje się, że wyniki niniejszego badania przeprowadzonego w grupie reprezentującej dużą populację pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pozwolą na wysoce obiektywną, wieloparametryczną ocenę przydatności ICG w terapii hipotensyjnej. Wnioski mogą mieć znaczenie kliniczne, społeczne i ekonomiczne, zwłaszcza w zakresie skuteczności i ciągłości leczenia pacjentów z NT oraz prewencji pierwotnej incydentów sercowo-naczyniowych i uszkodzeń narządowych.

KONCEPCJA I PROJEKT STUDIUM.

Główne cele:

1. Ocena przydatności kardiografii impedancyjnej w optymalizacji leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w zakresie obniżenia i kontroli ciśnienia tętniczego, parametrów hemodynamicznych, wskaźników biochemicznych oraz jakości życia.
2. Ocena złożonych mechanizmów patofizjologicznych związanych z nadciśnieniem tętniczym z uwzględnieniem parametrów hemodynamicznych, antropometrycznych, psychologicznych i biochemicznych oraz wpływu leczenia hipotensyjnego na te zjawiska.

Cele szczegółowe:

1. Ocena wartości dodanej algorytmu leczenia opartego na ICG w optymalizacji leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w zakresie redukcji i kontroli BP, wskaźników hemodynamicznych, biochemicznych i jakości życia.
2. Optymalizacja stosowanego algorytmu leczenia hipotensyjnego na podstawie wieloparametrycznej oceny klinicznej.
3. Określenie profili hemodynamicznych pacjentów z NT z uwzględnieniem wieloparametrycznej oceny klinicznej.
4. Ocena złożonych mechanizmów patofizjologicznych związanych z NT, w tym parametrów hemodynamicznych, antropometrycznych, psychologicznych i biochemicznych.
5. Ocena wpływu leczenia hipotensyjnego na wartości badanych parametrów hemodynamicznych i antropometrycznych, markery biochemiczne oraz jakość życia.

Badanie będzie randomizowane (1:1), prospektywne i kontrolowane równolegle z leczeniem konwencjonalnym. Grupa badana obejmie 140 pacjentów obojga płci, w wieku od 18 do 75 lat. Wszyscy pacjenci zostaną poddani szczegółowemu badaniu trzykrotnie: przed zabiegiem, następnie po 3 i 12 miesiącach leczenia, zgodnie z poniższym protokołem.

Wizyta kwalifikacyjna. Ocena kliniczna z uwzględnieniem kryteriów włączenia i wyłączenia. Prezentacja informacji o projekcie.

Pierwsza wizyta (po kwalifikacji):

• badanie fizykalne ze szczególnym uwzględnieniem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym pomiar BP zgodnie z zaleceniami,
• standardowy elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy,
• echokardiografia,
• 6-minutowy test marszu (6-MWT),
• kardiografia impedancyjna (ICG),
• pomiar ciśnienia ośrodkowego metodą tonometrii aplanacyjnej,
• pomiar wskaźnika kostka-ramię (ABI),
• ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi (ABPM),
• ocena wazodylatacji tętnicy ramiennej po niedokrwieniu (FMD),
• badania laboratoryjne [szeroki zakres],
• testy psychologiczne,
• antropometria,
• ocena hemodynamiki naczyń pozagałkowych z wykorzystaniem kolorowego dopplera (CDI)
• ocena ryzyka sercowo-naczyniowego – na podstawie badania i wyników badań laboratoryjnych.

Na pierwszej wizycie zalecona zostanie terapia hipotensyjna oraz leczenie niefarmakologiczne (indywidualna dieta, redukcja masy ciała, regularna aktywność fizyczna, rzucenie palenia). Badani zostaną podzieleni na grupy zgodnie z wcześniej ustaloną losową kolejnością (www.randomization.com):

1. grupa empiryczna (GE), w której wybór leczenia będzie oparty na danych klinicznych i aktualnych wytycznych;
2. grupa hemodynamiczna (HD), w której wybór leczenia będzie oparty na danych klinicznych i aktualnych wytycznych uwzględniających parametry hemodynamiczne ustalone metodą ICG.

Wyboru leczenia w grupie GE dokona członek zespołu badawczego nie znający wyniku ICG. Osoby badane nie będą informowane o rodzaju zastosowanej interwencji. Przydział losowy do grup badawczych – jak na pierwszej wizycie – zostanie utrzymany na wszystkich wizytach.

W zależności od wartości SVRI, CI, HR i TFC zaburzenia hemodynamiczne definiuje się jako: (1) profil hemodynamiczny z nadmiernym skurczem naczyń (hiperkonstrykcyjny, C: w przypadku SVRI > 2500 dyn•s•cm-5•m2), ( 2) z hiperdynamiczną czynnością serca (hiperdynamiczna, D: CI > 4,2 l/min/m2 i/lub HR > 80/min), (3) z charakterystyką przewodnienia (hiperwolemiczna, V: man - TFC > 34 1/kOhm; kobiety - TFC > 24 1/kOhm), (4) zrównoważony profil hemodynamiczny zrównoważony (B, parametry hemodynamiczne progów predefiniowanych poniżej) - wskazane inhibitory konwertazy angiotensyny.

W KROKU 1, gdy profil hemodynamiczny pacjenta będzie hiperdynamiczny – zalecany będzie beta-adrenolityk, przy hiperwolemii – diuretyk, przy hiperkonstrykcji – inhibitor konwertazy angiotensyny lub bloker receptora angiotensyny (jeśli wskaźnik ogólnoustrojowego oporu naczyniowego > 2800 dyn•s•cm- 5•m2 - zalecany inhibitor konwertazy angiotensyny/bloker receptora angiotensyny z blokerem wapnia). W przypadkach złożonych zaburzeń hemodynamicznych stosowana będzie terapia skojarzona.

STEP 2 będzie zarezerwowany dla pacjentów ze względnie wysokim ciśnieniem tętniczym (spodziewane obniżenie ≥ 20/10 mmHg, 24-godzinne średnie BP ≥ 140/90 mmHg), gdy kardiografia impedancyjna wykazała tylko jedno zaburzenie hemodynamiczne. Założono, że będą domagać się politerapii, dlatego drugi lek zostanie dodany do pierwszego wybranego w KROKU 1 w kombinacjach:

1. beta-bloker z inhibitorem konwertazy angiotensyny/blokerem receptora angiotensyny;
2. inhibitor konwertazy angiotensyny/bloker receptora angiotensyny z lekiem moczopędnym;
3. diuretyk z inhibitorem konwertazy angiotensyny/blokerem receptora angiotensyny.

Druga wizyta (po 3 miesiącach farmakoterapii):

• badanie fizykalne ze szczególnym uwzględnieniem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym pomiar BP zgodnie z zaleceniami,
• kardiografia impedancyjna (ICG),
• pomiar ciśnienia ośrodkowego metodą tonometrii aplanacyjnej,
• ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi (ABPM),
• badania laboratoryjne [zakres wąski],
• testy psychologiczne,
• antropometria
• ocena ryzyka sercowo-naczyniowego – na podstawie badania i wyników badań laboratoryjnych.

Trzecia wizyta (po 9 miesiącach od drugiej wizyty lub w przypadku hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych): zakres badań i badań jak na pierwszej wizycie, W trakcie obserwacji każdy pacjent będzie miał prawo do kontaktu z zespołem badawczym na swój z własnej inicjatywy w przypadku pytań i wątpliwości związanych z udziałem w badaniu lub jego stanem zdrowia.

CHARAKTERYSTYKA GŁÓWNYCH STOSOWANYCH METOD BADAŃ.

Badania laboratoryjne będą wykonywane w Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej Wojskowego Instytutu Medycznego:

1. [szeroki zakres]: morfologia krwi, jonogram, kreatynina, mocznik, kwas moczowy, aminotranseraza alaninowa i asparaginianowa, kinaza kreatynowa (CK, CK-MB), profil lipidowy: cholesterol całkowity, cholesterol LDL i HDL, trójglicerydy, glukoza na czczo, insulina , glikozylowana hemoglobina (HbA1C), lipoproteina (a), leptyna, adiponektyna; analiza moczu, mikroalbuminuria, homocysteina; wysokoczułe białko C-reaktywne (hsCRP), koagulogram, fibrynogen, D-dimer, dysmutaza ponadtlenkowa, inhibitor aktywatora plazminogenu 1, rezystyna
2. [wąski zakres]: morfologia krwi, jonogram, kreatynina, mocznik, profil lipidowy, glikemia na czczo, kardiografia impedancyjna (ICG). Na podstawie 10-minutowych spoczynkowych zapisów ICG zostanie przeprowadzona szczegółowa analiza średnich wartości parametrów hemodynamicznych dla: ciśnienia skurczowego (SBP), ciśnienia średniego (MBP), ciśnienia rozkurczowego (DBP), ciśnienia tętna (PP ), częstość akcji serca (HR), objętość wyrzutową (SV) i wskaźnik (SI), wskaźnik sercowy (CI), wskaźnik systemowego oporu naczyniowego (SVRI), całkowitą podatność tętnic (TAC) oraz charakterystykę przepływu aortalnego: wskaźnik prędkości (VI) i wskaźnik przyspieszenia (ACI).

Ocena końcowa obejmie również zmienność spektralną parametrów hemodynamicznych (tj. mi. HR, CI, SV, SVR).

Pomiar ciśnienia ośrodkowego (tonometria aplanacyjna). Nieinwazyjna ocena ciśnienia centralnego i związanych z nim parametrów zostanie przeprowadzona metodą tonometrii aplanacyjnej (SphygmoCor Px Aortic BP Profile System). Analizie poddane zostaną parametry pochodzące z analizy krzywej ciśnienia tętniczego aorty, takie jak wskaźnik poszerzenia aorty (AAI), centralne ciśnienie krwi (CBP) i centralne ciśnienie tętna (CPP).

Ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (ABPM). Wszyscy pacjenci włączeni do badania zostaną poddani ABPM (Spacelabs 90207; Spacelabs, Medical Inc, Redmond, Waszyngton, USA). Analizie poddane zostaną średnie wartości SBP, MBP, DBP, PP (pochodzące z okresu dobowego, pory dziennej i nocnej) oraz odpowiadające im odchylenia standardowe (SD). Jako minimalną akceptowalną liczbę ważnych pomiarów BP przyjmuje się 70%.

Echokardiografia. Echokardiografia zostanie wykonana zgodnie z obowiązującymi standardami aparatem Vivid 7 (GE-Healthcare, USA). Oceniane i rejestrowane będą pomiary związane z wielkością komór serca, kurczliwością i grubością ściany lewej komory, frakcją wyrzutową oraz zaburzeniami relaksacji lewej komory. Badanie obejmie również automatyczne obrazowanie czynnościowe (AFI) lewej komory.

Dylatacja zależna od przepływu (FMD). Pomiar zostanie wykonany rano, w wyciszonym pomieszczeniu po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej. Ocena tętnicy ramiennej zostanie wykonana w projekcji 2D, 3-5 cm powyżej dołu łokciowego, głowicą liniową Dopplera o częstotliwości 8 MHz. Rozszerzenie tętnicy ramiennej po niedokrwieniu wyraża się jako procentową zmianę średnicy tętnicy ramiennej wywołanej niedokrwieniem w stosunku do średnicy naczynia przed niedokrwieniem, zgodnie z ogólnie przyjętą metodologią.

Color Doppler Imaging (CDI) naczyń pozagałkowych i badanie okulistyczne Ocena naczyń pozagałkowych (tętnica oczna OA, tętnica środkowa siatkówki CRA oraz tętnice rzęskowe tylne krótkie (skroniowe i nosowe) TSPCA, NSPCA) losowo wybranego oka zostanie przeprowadzona za pomocą Sonda liniowa dopplerowska o częstotliwości 6-15 MHz (LOGIQ 9 Color Doppler Imaging System; General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) i będzie obejmowała ocenę szczytowej prędkości skurczowej (PSV), prędkości końcoworozkurczowej (EDV) oraz wskaźnika oporu ( RI) obliczono w następujący sposób: RI = (PSV-EDV)/PSV.

U wszystkich osób wykonano również losowo wybrane badanie okulistyczne, które obejmowało: autorefraktometrię i tonometrię pępowinową (TRK-1P, TOPCON Corporation, Tokio, Japonia), ocenę w lampie szczelinowej i stereoskopowym krążku optycznym oraz spektralną optyczną koherentną tomografię (OCT/SLO) ( Ophthalmic Technologies, Inc. OTI, Toronto, ON, KANADA) głowy nerwu wzrokowego (ONH), warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL) i plamki żółtej.

ANALIZA DANYCH. Wszystkie wyniki zostaną zarchiwizowane w postaci obszernej bazy danych z możliwością wielokrotnej analizy, z wykorzystaniem zaawansowanych systemów analizy danych, takich jak Statistica, SPSS, MedCalc. W celu oceny złożonych mechanizmów patofizjologicznych związanych z nadciśnieniem tętniczym, w tym parametrów hemodynamicznych, antropometrycznych, psychologicznych i biochemicznych (a także wpływu leczenia hipotensyjnego na te zjawiska), przeprowadzone zostaną korelacje i porównania między podgrupami. Wyniki szczegółowego badania okulistycznego będą również kierowane do oceny układu sercowo-naczyniowego.

MIERZALNY UDOKUMENTOWANY EFEKT PROBLEMU. Autorzy spodziewają się, że badanie stanowić będzie podstawę merytoryczną do wdrożenia zaproponowanego algorytmu oceny hemodynamicznej do szerokiej praktyki klinicznej jako narzędzia wspomagającego optymalizację terapii hipotensyjnej. Oczekuje się, że wyniki skonsolidują znaczenie ICG w diagnostyce pacjentów z NT. Jednoczesna wieloparametryczna ocena badanych gwarantuje unikatowe i innowacyjne wyniki, które mogą wzbogacić naszą wiedzę z zakresu patofizjologii nadciśnienia tętniczego i odwracalności niekorzystnych mechanizmów związanych z tą chorobą. Może stać się inspiracją do podjęcia dalszych badań klinicznych związanych z praktycznym zastosowaniem nowych metod monitorowania hemodynamicznego.