Nicht-invasive hämodynamische Beurteilung bei Bluthochdruck (FINE-PATH)

DIE BEDEUTUNG DES PROJEKTS. Arterielle Hypertonie (AH) ist ein wichtiges klinisches, soziales und wirtschaftliches Problem und ein Hauptrisikofaktor für koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Nierenversagen und Schlaganfall. Das Risiko einer Organschädigung kann allein durch eine angemessene Kontrolle des Blutdrucks (BP) erheblich reduziert werden. In der Pathogenese der AH ist ein erhöhter Blutdruck das Ergebnis komplexer Mechanismen, d. e. Flüssigkeitsretention, erhöhter Gefäßwiderstand und hyperkinetische Herzfunktion. Die Impedanzkardiographie (ICG) ist eine einfache und sichere, nicht-invasive Methode zur hämodynamischen Überwachung, die eine gleichzeitige Beurteilung von i. e. BP, Herzindex, Herzfrequenz, der Flüssigkeitsgehalt in der Brust und der systemische Gefäßwiderstand. Die bisher durchgeführten Studien (einschließlich der eigenen Studien des Antragstellers) haben gezeigt, dass ICG eine bessere Auswahl von Medikamenten und deren Dosierungen in der Kurzzeitbeobachtung ermöglicht.

Die detaillierte Wirkung einer solchen Behandlungsstrategie wurde bisher nicht in der Langzeitbeobachtung und für andere klinisch relevante Parameter, wie zentralen Blutdruck, linksventrikuläre Hypertrophie, Pulswellengeschwindigkeit, Stoffwechselstörungen, Parameter des antioxidativ-oxidativen Gleichgewichts u endotheliale Funktion. Zweifellos kann eine solche Bewertung bei der Bewertung komplexer pathophysiologischer Mechanismen im Zusammenhang mit der kardiovaskulären Hämodynamik von großer Bedeutung sein. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studie, die in einer Gruppe durchgeführt wurde, die eine große Population von Bluthochdruckpatienten repräsentiert, eine hochobjektive, multiparametrische Bewertung des Nutzens von ICG in der Hypotonietherapie ermöglichen werden. Die Schlussfolgerungen können klinisch, sozial und wirtschaftlich wichtig sein, insbesondere im Hinblick auf die Wirksamkeit und Kontinuität der Behandlung bei Patienten mit AH und die Primärprävention von kardiovaskulären Ereignissen und Organschäden.

DAS KONZEPT UND STUDIENDESIGN.

Die Hauptziele:

1. Bewertung des Nutzens der Impedanzkardiographie zur Optimierung der Behandlung von Patienten mit Bluthochdruck im Bereich Blutdrucksenkung und -kontrolle, hämodynamische Parameter, biochemische Marker und Lebensqualität.
2. Bewertung komplexer pathophysiologischer Mechanismen im Zusammenhang mit Bluthochdruck, einschließlich hämodynamischer, anthropometrischer, psychologischer und biochemischer Parameter sowie der Wirkung einer antihypertensiven Behandlung auf diese Phänomene.

Die konkreten Ziele:

1. Bewertung des Mehrwerts des auf der ICG basierenden Behandlungsalgorithmus bei der Optimierung der Behandlung von Patienten mit AH bei der Senkung und Kontrolle von Blutdruck, hämodynamischen, biochemischen Markern und Lebensqualität.
2. Optimierung des verwendeten Algorithmus der antihypertensiven Behandlung auf Basis multiparametrischer klinischer Bewertung.
3. Bestimmung hämodynamischer Profile von Patienten mit AH einschließlich multiparametrischer klinischer Bewertung.
4. Bewertung komplexer pathophysiologischer Mechanismen im Zusammenhang mit AH, einschließlich hämodynamischer, anthropometrischer, psychologischer und biochemischer Parameter.
5. Bewertung der Auswirkungen einer antihypertensiven Behandlung auf die Werte der untersuchten hämodynamischen und anthropometrischen Parameter, biochemische Marker und die Lebensqualität.

Die Studie wird randomisiert (1:1), prospektiv und kontrolliert parallel zur konventionellen Behandlung durchgeführt. An der Studiengruppe werden 140 Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von 18 bis 75 Jahren teilnehmen. Alle Patienten werden dreimal einer detaillierten Untersuchung unterzogen: vor der Behandlung, dann nach 3 und 12 Monaten Behandlung, gemäß dem folgenden Protokoll.

Qualifikationsbesuch. Klinische Bewertung unter Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien. Präsentation von Informationen zum Projekt.

Erster Besuch (nach Qualifizierung):

• körperliche Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Blutdruckmessung gemäß den Empfehlungen,
• Standard-Elektrokardiogramm mit 12 Ableitungen,
• Echokardiographie,
• 6-Minuten-Gehtest (6-MWT),
• Impedanzkardiographie (ICG),
• Messung des zentralen Blutdrucks durch Applanationstonometrie,
• Messung des Knöchel-Arm-Index (ABI),
• ambulante Blutdruckmessung (ABDM),
• Beurteilung der Vasodilatation der Brachialarterie nach Ischämie (FMD),
• Laboruntersuchungen [breites Spektrum],
• psychologische Tests,
• Anthropometrie,
• Beurteilung der Hämodynamik retrobulbärer Gefäße mit Farbdoppler-Bildgebung (CDI)
• Bewertung des kardiovaskulären Risikos - basierend auf der Untersuchung und den Ergebnissen von Labortests.

Beim ersten Besuch wird eine antihypertensive Therapie und eine nicht-pharmakologische Behandlung (individuelle Ernährung, Gewichtsreduktion, regelmäßige körperliche Aktivität, Raucherentwöhnung) empfohlen. Die Probanden werden gemäß der vorher festgelegten Zufallsreihenfolge (www.randomization.com) in Gruppen eingeteilt:

1. empirische Gruppe (GE), in der die Behandlungswahl auf klinischen Daten und aktuellen Leitlinien basiert;
2. hämodynamische Gruppe (HD), in der die Behandlungswahl auf klinischen Daten und aktuellen Richtlinien unter Berücksichtigung hämodynamischer Parameter basiert, die mit der ICG-Methode ermittelt wurden.

Die Wahl der Behandlung in der GE-Gruppe wird von einem Mitglied des Forschungsteams getroffen, das gegenüber dem ICG-Ergebnis verblindet ist. Die Probanden werden nicht über die Art der verwendeten Intervention informiert. Die Randomisierung in die Studiengruppen – wie beim Erstbesuch – wird für alle Besuche beibehalten.

Abhängig von den Werten von SVRI, CI, HR und TFC werden hämodynamische Störungen definiert als: (1) hämodynamisches Profil mit übermäßiger Vasokonstriktion (hyperkonstriktiv, C: bei SVRI > 2500 dyn•s•cm-5•m2), ( 2) mit hyperdynamischer Herzfunktion (hyperdynamisch, D: CI > 4,2 l/min/m2 und/oder HF > 80/min), (3) mit Merkmalen einer Überwässerung (hypervolämisch, V: Mann - TFC > 34 1/kOhm; Frauen – TFC > 24 1/kOhm), (4) ausgeglichenes hämodynamisches Profil ausgeglichen (B, hämodynamische Parameter der unten vordefinierten Schwellenwerte) – Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer angezeigt.

In SCHRITT 1, wenn das hämodynamische Profil des Patienten hyperdynamisch ist – Betablocker wird empfohlen, wenn hypervolämisch – diuretisch, wenn hyperkonstriktiv – Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker (wenn der systemische Gefäßwiderstandsindex > 2800 dyn•s•cm- 5•m2 – Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer/Angiotensin-Rezeptorblocker mit Kalziumblocker empfohlen). Bei komplexen hämodynamischen Störungen kommt die Kombinationstherapie zum Einsatz.

SCHRITT 2 wird Patienten mit relativ hohem Blutdruck (erwartete Senkung ≥ 20/10 mmHg, mittlerer 24-Stunden-BD ≥ 140/90 mmHg) vorbehalten, wenn die Impedanzkardiographie nur eine hämodynamische Störung anzeigt. Es wurde angenommen, dass sie eine Polytherapie verlangen, aus diesem Grund wird das zweite Medikament dem ersten in SCHRITT 1 ausgewählten Kombinationen hinzugefügt:

1. Betablocker mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern/Angiotensin-Rezeptorblocker;
2. Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer/Angiotensin-Rezeptorblocker mit Diuretikum;
3. Diuretikum mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern/Angiotensin-Rezeptorblockern.

Zweiter Besuch (nach 3 Monaten Pharmakotherapie):

• körperliche Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Blutdruckmessung gemäß den Empfehlungen,
• Impedanzkardiographie (ICG),
• Messung des zentralen Blutdrucks durch Applanationstonometrie,
• ambulante Blutdruckmessung (ABDM),
• Laboruntersuchungen [enger Bereich],
• psychologische Tests,
• Anthropometrie
• Bewertung des kardiovaskulären Risikos - basierend auf der Untersuchung und den Ergebnissen von Labortests.

Dritter Besuch (nach 9 Monaten ab dem zweiten Besuch oder bei Krankenhausaufenthalt aus kardiovaskulären Gründen): Umfang der Untersuchungen und Tests wie beim ersten Besuch. Im Laufe der Beobachtung hat jeder Patient das Recht, sich an sein Forschungsteam zu wenden Eigeninitiative bei Fragen und Anliegen im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie oder seinem Gesundheitszustand.

MERKMALE DER WICHTIGSTEN ANGEWANDTEN FORSCHUNGSMETHODEN.

Labortests werden in der Abteilung für Labordiagnostik des Militärmedizinischen Instituts durchgeführt:

1. [breites Spektrum]: Blutbild, Ionogramm, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Alaninaminotranserase und Aspartataminotranserase, Kreatinkinase (CK, CK-MB), Lipidprofil: Gesamtcholesterin, LDL- und HDL-Cholesterin, Triglyceride, Nüchternglukose, Insulin , glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C), Lipoprotein (a), Leptin, Adiponektin; Urinanalyse, Mikroalbuminurie, Homocystein; hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Koagulogramm, Fibrinogen, D-Dimer, Superoxid-Dismutase, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1, Resistin
2. [schmaler Bereich]: Blutbild, Ionogramm, Kreatinin, Harnstoff, Lipidprofil, Nüchternglukose Impedanzkardiographie (ICG). Auf der Grundlage von 10-minütigen Ruheaufzeichnungen von ICG wird die detaillierte Analyse der Mittelwerte der hämodynamischen Parameter durchgeführt für: systolischer Blutdruck (SBP), mittlerer Blutdruck (MBP), diastolischer Blutdruck (DBP), Pulsdruck (PP ), Herzfrequenz (HR), Schlagvolumen (SV) und -index (SI), Herzindex (CI), systemischer Gefäßwiderstandsindex (SVRI), Gesamtarterien-Compliance (TAC) und Eigenschaften des Aortenflusses: Geschwindigkeitsindex (VI) und Beschleunigungsindex (ACI).

Die abschließende Bewertung umfasst auch die spektrale Variabilität hämodynamischer Parameter (d. e. HR, CI, SV, SVR).

Zentrale Blutdruckmessung (Applanationstonometrie). Die nicht-invasive Beurteilung des zentralen Blutdrucks und verwandter Parameter wird mit der Methode der Applanationstonometrie (SphygmoCor Px Aortic BP Profile System) durchgeführt. Die aus der Wellenformanalyse des Aortenblutdrucks abgeleiteten Parameter wie z. B. Aortenaugmentationsindex (AAI), zentraler Blutdruck (CBP) und zentraler Pulsdruck (CPP) werden analysiert.

Ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM). Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten werden einem ABPM unterzogen (Spacelabs 90207; Spacelabs, Medical Inc, Redmond, Washington, USA). Die Mittelwerte von SBP, MBP, DBP, PP (abgeleitet aus 24-h-Periode, Tag- und Nachtperiode) und die entsprechenden Standardabweichungen (SD) werden analysiert. Als akzeptable Mindestanzahl gültiger Blutdruckmessungen werden 70 % angenommen.

Echokardiographie. Die Echokardiographie wird nach aktuellen Standards mit dem Gerät Vivid 7 (GE-Healthcare, USA) durchgeführt. Ausgewertet und protokolliert werden Messungen zu Größe der Herzkammern, Kontraktilität und Wanddicke der linken Herzkammer, Ejektionsfraktion und Relaxationsstörungen der linken Herzkammer. Die Untersuchung umfasst auch eine automatisierte funktionelle Bildgebung (AFI) des linken Ventrikels.

Flussvermittelte Dilatation (FMD). Die Messung wird morgens in einem ruhigen Raum nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage durchgeführt. Die Beurteilung der A. brachialis erfolgt in einer 2-D-Projektion, 3-5 cm über der Ellenbeuge, mit der Doppler-Linearsonde mit einer Frequenz von 8 MHz. Die Dilatation der Brachialarterie nach Ischämie wird als prozentuale Veränderung des durch Ischämie induzierten Brachialarteriendurchmessers im Verhältnis zum Durchmesser des Gefäßes vor der Ischämie gemäß allgemein anerkannter Methodik ausgedrückt.

Farbdoppler-Bildgebung (CDI) der retrobulbären Gefäße und ophthalmologische Untersuchung Die Beurteilung der retrobulbären Gefäße (Augenarterie OA, zentrale Netzhautarterie CRA und kurze hintere Ziliararterien (temporal und nasal) TSPCA, NSPCA) des zufällig ausgewählten Auges wird mit dem durchgeführt lineare Doppler-Sonde mit einer Frequenz von 6–15 MHz (LOGIQ 9 Color Doppler Imaging System; General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) und umfasst die Bewertung der systolischen Spitzengeschwindigkeit (PSV), der enddiastolischen Geschwindigkeit (EDV) und des Widerstandsindex ( RI) wie folgt berechnet: RI = (PSV – EDV)/PSV.

Alle Probanden wurden auch der zufällig ausgewählten Augenuntersuchung unterzogen, die Folgendes beinhaltete: Autorefraktometrie und Luftstoß-Tonometrie (TRK-1P, TOPCON Corporation, Tokio, Japan), Spaltlampen- und Stereooptik-Disc-Bewertung und spektrale optische Kohärenztomographie (OCT/SLO) ( Ophthalmic Technologies, Inc. OTI, Toronto, ON, KANADA) des Sehnervenkopfes (ONH), der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) und der Makula.

DATENANALYSE. Alle Ergebnisse werden in Form einer umfangreichen Datenbank mit der Möglichkeit der Mehrfachanalyse unter Verwendung fortschrittlicher Datenanalysesysteme wie Statistica, SPSS, MedCalc archiviert. Zur Bewertung komplexer pathophysiologischer Mechanismen im Zusammenhang mit Bluthochdruck, einschließlich hämodynamischer, anthropometrischer, psychologischer und biochemischer Parameter (sowie der Wirkung einer antihypertensiven Behandlung auf diese Phänomene), werden Korrelationen und Vergleiche zwischen Untergruppen durchgeführt. Die Ergebnisse der detaillierten augenärztlichen Untersuchung werden auch zur kardiovaskulären Beurteilung herangezogen.

MESSBARER DOKUMENTIERTER EFFEKT DES PROBLEMS. Die Autoren erwarten, dass die Studie die Grundlage für die wesentlichen Vorzüge der Implementierung des vorgeschlagenen Algorithmus zur hämodynamischen Bewertung in der breiten klinischen Praxis als Instrument zur Unterstützung der Optimierung der hypotensiven Therapie bilden wird. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse die Bedeutung von ICG bei der Diagnose von Patienten mit AH festigen werden. Die simultane multiparametrische Auswertung der Probanden garantiert einzigartige und innovative Ergebnisse, die unser Wissen in der Pathophysiologie von AH und der Reversibilität von nachteiligen Mechanismen im Zusammenhang mit dieser Krankheit erweitern können. Es kann eine Inspiration sein, weitere klinische Studien im Zusammenhang mit der praktischen Anwendung neuer Methoden der hämodynamischen Überwachung durchzuführen.