Neinvazivní hemodynamické hodnocení u hypertenze (FINE-PATH)

VÝZNAM PROJEKTU. Arteriální hypertenze (AH) je důležitým klinickým sociálním a ekonomickým problémem a hlavním rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, selhání ledvin a mrtvice. Riziko poškození orgánů lze výrazně snížit právě dosažením správné kontroly krevního tlaku (TK). V patogenezi AH je zvýšený TK výsledkem komplexních mechanismů, tj. E. retence tekutin, zvýšená vaskulární rezistence a hyperkinetická funkce srdce. Impedanční kardiografie (ICG) je jednoduchá a bezpečná neinvazivní metoda hemodynamického monitorování, která umožňuje současné vyšetření i. E. TK, srdeční index, srdeční frekvence, obsah tekutiny v hrudníku a systémový vaskulární odpor. Dosud provedené studie (včetně vlastních studií žadatele) prokázaly, že ICG poskytuje lepší výběr léků a jejich dávek při krátkodobém pozorování.

Detailní efekt takové léčebné strategie nebyl zatím v dlouhodobém pozorování hodnocen a pro další klinicky relevantní parametry, jako je centrální krevní tlak, hypertrofie levé komory, rychlost pulzové vlny, metabolické poruchy, parametry antioxidačně-oxidační rovnováhy a endoteliální funkce. Takové hodnocení může mít nepochybně velký význam při hodnocení komplexních patofyziologických mechanismů spojených s kardiovaskulární hemodynamikou. Očekává se, že výsledky této studie provedené ve skupině reprezentující velkou populaci hypertoniků umožní vysoce objektivní, multiparametrické hodnocení užitečnosti ICG v hypotenzní terapii. Závěry mohou být klinicky, sociálně i ekonomicky významné, zejména z hlediska efektivity a kontinuity léčby u pacientů s AH a primární prevence kardiovaskulárních příhod a orgánového poškození.

KONCEPČNÍ A STUDIJNÍ DESIGN.

Hlavní cíle:

1. Hodnocení užitečnosti impedanční kardiografie při optimalizaci léčby pacientů s hypertenzí v oblasti snižování a kontroly krevního tlaku, hemodynamických parametrů, biochemických markerů a kvality života.
2. Hodnocení komplexních patofyziologických mechanismů spojených s hypertenzí včetně hemodynamických, antropometrických, psychologických a biochemických parametrů a také vlivu antihypertenzní léčby na tyto jevy.

Konkrétní cíle:

1. Zhodnocení přidané hodnoty algoritmu léčby založeného na ICG při optimalizaci léčby pacientů s AH při snižování a kontrole TK, hemodynamických, biochemických markerů a kvality života.
2. Optimalizace použitého algoritmu antihypertenzní léčby na základě multiparametrického klinického hodnocení.
3. Stanovení hemodynamických profilů pacientů s AH včetně multiparametrického klinického hodnocení.
4. Hodnocení komplexních patofyziologických mechanismů spojených s AH včetně hemodynamických, antropometrických, psychologických a biochemických parametrů.
5. Hodnocení vlivu antihypertenzní léčby na hodnoty studovaných hemodynamických a antropometrických parametrů, biochemické markery a kvalitu života.

Studie bude randomizovaná (1:1), prospektivní a kontrolovaná paralelně s konvenční léčbou. Studijní skupina bude zahrnovat 140 pacientů obou pohlaví ve věku od 18 do 75 let. Všichni pacienti podstoupí podrobné vyšetření třikrát: před léčbou, poté po 3 a 12 měsících léčby podle následujícího protokolu.

Kvalifikační návštěva. Klinické hodnocení s ohledem na kritéria zařazení a vyloučení. Prezentace informací o projektu.

První návštěva (po kvalifikaci):

• fyzikální vyšetření se zvláštním zřetelem na faktory kardiovaskulárního rizika, včetně měření TK v souladu s doporučeními,
• standardní 12svodový elektrokardiogram,
• echokardiografie,
• 6minutový test chůze (6-MWT),
• impedanční kardiografie (ICG),
• měření centrálního krevního tlaku aplanační tonometrií,
• měření kotník-pažního indexu (ABI),
• ambulantní měření krevního tlaku (ABPM),
• hodnocení vazodilatace brachiální tepny po ischemii (FMD),
• laboratorní testy [široký rozsah],
• psychologické testy,
• antropometrie,
• hodnocení hemodynamiky retrobulbárních cév pomocí barevného dopplerovského zobrazení (CDI)
• hodnocení kardiovaskulárního rizika - na základě vyšetření a výsledků laboratorních testů.

Při první návštěvě bude doporučena antihypertenzní léčba a nefarmakologická léčba (individuální dieta, redukce hmotnosti, pravidelná fyzická aktivita, přestat kouřit). Předměty budou rozděleny do skupin podle předem stanoveného náhodného pořadí (www.randomization.com):

1. empirická skupina (GE), ve které bude volba léčby založena na klinických datech a současných doporučeních;
2. hemodynamická skupina (HD), ve které bude volba léčby založena na klinických datech a současných doporučeních s ohledem na hemodynamické parametry stanovené metodou ICG.

Výběr léčby ve skupině GE provede člen výzkumného týmu zaslepený vůči výsledku ICG. Subjekty nebudou informovány o typu použité intervence. Randomizace do studijních skupin - jako při první návštěvě - bude zachována pro všechny návštěvy.

V závislosti na hodnotách SVRI, CI, HR a TFC jsou hemodynamické poruchy definovány jako: (1) hemodynamický profil s nadměrnou vazokonstrikcí (hyperkonstrikční, C: v případě SVRI > 2500 dyn•s•cm-5•m2), ( 2) s hyperdynamickou srdeční funkcí (hyperdynamická, D: CI > 4,2 l/min/m2 a/nebo HR > 80/min), (3) s charakteristikou přehydratace (hypervolemická, V: muž - TFC > 34 1/kOhm; ženy - TFC > 24 1/kOhm), (4) vyvážený hemodynamický profil vyvážený (B, hemodynamické parametry prahů předem definovaných níže) - indikovány inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu.

V KROKU 1, kdy bude hemodynamický profil pacienta hyperdynamický - bude doporučen beta-blokátor, při hypervolemii -diuretikum, při hyperkonstrikční - inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátor angiotenzinového receptoru (pokud index systémové vaskulární rezistence > 2800 dyn•s•cm- 5•m2 – doporučený inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu/blokátor receptoru pro angiotenzin s blokátorem kalcia). V případě komplexních hemodynamických poruch bude aplikována kombinovaná terapie.

KROK 2 bude vyhrazen pro pacienty s relativně vysokým krevním tlakem (očekávané snížení ≥ 20/10 mmHg, 24hodinový průměr TK ≥ 140/90 mmHg), nebo když impedanční kardiografie naznačila pouze jednu hemodynamickou poruchu. Předpokládalo se, že budou vyžadovat polyterapii, z toho důvodu bude druhý lék přidán k prvnímu vybranému v KROKU 1 v kombinacích:

1. beta-blokátor s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu/blokátorem angiotensinového receptoru;
2. inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu/blokátor receptoru angiotensinu s diuretikem;
3. diuretikum s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu/blokátorem receptoru pro angiotenzin.

Druhá návštěva (po 3 měsících farmakoterapie):

• fyzikální vyšetření se zvláštním zřetelem na faktory kardiovaskulárního rizika, včetně měření TK v souladu s doporučeními,
• impedanční kardiografie (ICG),
• měření centrálního krevního tlaku aplanační tonometrií,
• ambulantní měření krevního tlaku (ABPM),
• laboratorní testy [úzký rozsah],
• psychologické testy,
• antropometrie
• hodnocení kardiovaskulárního rizika - na základě vyšetření a výsledků laboratorních testů.

Třetí návštěva (po 9 měsících od druhé návštěvy nebo v případě hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů): rozsah vyšetření a testů jako při první návštěvě, V průběhu pozorování bude mít každý pacient právo kontaktovat výzkumný tým na svém vlastní iniciativu pro dotazy a obavy související s účastí ve studii nebo jeho zdravotním stavem.

CHARAKTERISTIKA HLAVNÍCH APLIKOVANÝCH METOD VÝZKUMU.

Laboratorní testy budou prováděny na oddělení laboratorní diagnostiky Vojenského zdravotního ústavu:

1. [široký rozsah]: krevní obraz, ionogram, kreatinin, močovina, kyselina močová, alaninaminotranserasa a aspartátaminotranserasa, kreatinkináza (CK, CK-MB), lipidový profil: celkový cholesterol, LDL a HDL cholesterol, triglyceridy, glukóza nalačno, inzulín glykosylovaný hemoglobin (HbA1C), lipoprotein (a), leptin, adiponektin; analýza moči, mikroalbuminurie, homocystein; vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP), koagulogram, fibrinogen, D-dimer, superoxiddismutáza, inhibitor aktivátoru plazminogenu 1, rezistin
2. [úzký rozsah]: krevní obraz, ionogram, kreatinin, močovina, lipidový profil, glukózová impedance nalačno (ICG). Na základě 10minutových klidových záznamů ICG bude provedena podrobná analýza středních hodnot hemodynamických parametrů pro: systolický krevní tlak (SBP), střední krevní tlak (MBP), diastolický krevní tlak (DBP), pulzní tlak (PP ), srdeční frekvence (HR), tepový objem (SV) a index (SI), srdeční index (CI), index systémové vaskulární rezistence (SVRI), celková poddajnost tepen (TAC) a charakteristiky aortálního průtoku: index rychlosti (VI) a akcelerační index (ACI).

Závěrečné hodnocení bude zahrnovat také spektrální variabilitu hemodynamických parametrů (tj. E. HR, CI, SV, SVR).

Centrální měření krevního tlaku (aplanační tonometrie). Neinvazivní hodnocení centrálního krevního tlaku a souvisejících parametrů bude provedeno metodou aplanační tonometrie (SphygmoCor Px Aortic BP Profile System). Budou analyzovány parametry odvozené z analýzy tvaru vlny aortálního krevního tlaku, jako je např. index augmentace aorty (AAI), centrální krevní tlak (CBP) a centrální pulzní tlak (CPP).

Ambulantní monitorování krevního tlaku (ABPM). Všichni pacienti zařazení do studie podstoupí ABPM (Spacelabs 90207; Spacelabs, Medical Inc, Redmond, Washington, USA). Budou analyzovány průměrné hodnoty SBP, MBP, DBP, PP (odvozené z 24h období, denního a nočního období) a odpovídající směrodatné odchylky (SD). Jako minimální přijatelný počet platných měření TK se předpokládá 70 %.

Echokardiografie. Echokardiografie bude provedena podle současných standardů s použitím přístroje Vivid 7 (GE-Healthcare, USA). Budou vyhodnocena a zaznamenána měření spojená s velikostí srdečních komor, kontraktilitou a tloušťkou stěny levé komory, ejekční frakcí a poruchami relaxace levé komory. Součástí vyšetření bude také automatizované funkční zobrazení (AFI) levé komory.

Průtokem zprostředkovaná dilatace (FMD). Měření bude provedeno ráno, v klidné místnosti po 10 minutách klidu v poloze na zádech. Vyhodnocení brachiální tepny bude provedeno ve 2D projekci, 3-5 cm nad loketní jamkou, pomocí Dopplerovy lineární sondy o frekvenci 8 MHz. Dilatace brachiální arterie po ischemii bude vyjádřena jako procentuální změna průměru brachiální arterie vyvolaná ischemií ve vztahu k průměru cévy před ischemií, v souladu s obecně uznávanou metodikou.

Barevné dopplerovské zobrazení (CDI) retrobulbárních cév a oční vyšetření Vyhodnocení retrobulbárních cév (oční arterie OA, centrální retinální arterie CRA a krátké zadní ciliární arterie (temporální a nosní) TSPCA, NSPCA) náhodně vybraného oka bude provedeno pomocí Dopplerova lineární sonda o frekvenci 6-15 MHz (LOGIQ 9 Color Doppler Imaging System; General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) a bude zahrnovat hodnocení vrcholové systolické rychlosti (PSV), koncové diastolické rychlosti (EDV) a indexu odporu ( RI) vypočteno následovně: RI = (PSV-EDV)/PSV.

Všechny subjekty podstoupily také náhodně vybrané oční vyšetření, které zahrnovalo: autorefraktometrii a air-puff tonometrii (TRK-1P, TOPCON Corporation, Tokio, Japonsko), vyhodnocení štěrbinovou lampou a stereo optickým diskem a spektrální optickou koherenční tomografii (OCT/SLO) ( Ophthalmic Technologies, Inc. OTI, Toronto, ON, KANADA) hlavy optického nervu (ONH), vrstvy nervových vláken sítnice (RNFL) a makuly.

ANALÝZA DAT. Všechny výsledky budou archivovány ve formě rozsáhlé databáze s možností vícenásobné analýzy pomocí pokročilých systémů analýzy dat, jako je Statistica, SPSS, MedCalc. Pro hodnocení komplexních patofyziologických mechanismů spojených s hypertenzí včetně hemodynamických, antropometrických, psychologických a biochemických parametrů (a také vlivu antihypertenzní léčby na tyto jevy) budou provedeny korelace a mezipodskupinová srovnání. Výsledky podrobného očního vyšetření budou rovněž odkázány na kardiovaskulární vyšetření.

MĚŘITELNÝ DOKUMENTOVANÝ EFEKT PROBLÉMU. Autoři očekávají, že studie bude základem věcných přínosů implementace navrženého algoritmu hemodynamického hodnocení v široké klinické praxi jako nástroje podporující optimalizaci hypotenzní terapie. Očekává se, že výsledky upevní význam ICG v diagnostice pacientů s AH. Simultánní multiparametrické hodnocení subjektů zaručuje unikátní a inovativní výsledky, které mohou rozšířit naše znalosti v patofyziologii AH a reverzibilitě nepříznivých mechanismů spojených s tímto onemocněním. Může se stát inspirací k provedení dalších klinických studií souvisejících s praktickou aplikací nových metod hemodynamického monitorování.