Ikke-invasiv hemodynamisk vurdering ved hypertensjon (FINE-PATH)

VIKTIGHETEN AV PROSJEKTET. Arteriell hypertensjon (AH) er et viktig klinisk sosialt og økonomisk problem og en stor risikofaktor for koronararteriesykdom, hjertesvikt, nyresvikt og hjerneslag. Risikoen for organskade kan reduseres betydelig bare ved å oppnå riktig kontroll av blodtrykket (BP). I patogenesen av AH er økt BP et resultat av komplekse mekanismer, dvs. e. væskeretensjon, økt vaskulær motstand og hyperkinetisk hjertefunksjon. Impedanskardiografi (ICG) er en enkel og sikker, ikke-invasiv metode for hemodynamisk overvåking som tillater samtidig vurdering av bl.a. e. BP, hjerteindeks, hjertefrekvens, væskeinnholdet i brystet og systemisk vaskulær motstand. Studiene som er utført så langt (inkludert søkerens egne studier) har vist at ICG ga et bedre utvalg av legemidler og deres doser i korttidsobservasjonen.

Den detaljerte effekten av en slik behandlingsstrategi har ikke blitt evaluert så langt i langtidsobservasjonen og for andre klinisk relevante parametere, som sentralt blodtrykk, venstre ventrikkelhypertrofi, pulsbølgehastighet, metabolske forstyrrelser, parametere for antioksidativ-oksidativ balanse og endotelfunksjon. Utvilsomt kan en slik evaluering være av stor betydning for å evaluere komplekse patofysiologiske mekanismer assosiert med kardiovaskulær hemodynamikk. Det forventes at resultatene av denne studien utført i en gruppe som representerer en stor populasjon av hypertensive pasienter vil tillate svært objektiv, multiparametrisk evaluering av nytten av ICG i hypotensiv terapi. Konklusjonene kan være klinisk, sosialt og økonomisk viktige, spesielt med tanke på effektivitet og kontinuitet i behandlingen hos pasienter med AH og primær forebygging av kardiovaskulære hendelser og organskader.

KONSEPTET OG STUDIEDESIGN.

Hovedmålene:

1. Evaluering av nytten av impedanskardiografi for å optimalisere behandling av pasienter med hypertensjon innen reduksjon og kontroll av blodtrykk, hemodynamiske parametere, biokjemiske markører og livskvalitet.
2. Evaluering av komplekse patofysiologiske mekanismer assosiert med hypertensjon inkludert hemodynamiske, antropometriske, psykologiske og biokjemiske parametere samt effekten av antihypertensiv behandling på disse fenomenene.

De spesifikke målene:

1. Evaluering av merverdien av behandlingsalgoritmen basert på ICG for å optimalisere behandling av pasienter med AH i reduksjon og kontroll av BP, hemodynamiske, biokjemiske markører og livskvalitet.
2. Optimalisering av den brukte algoritmen for antihypertensiv behandling på grunnlag av multiparametrisk klinisk evaluering.
3. Bestemmelse av hemodynamiske profiler for pasienter med AH inkludert multiparametrisk klinisk evaluering.
4. Evaluering av komplekse patofysiologiske mekanismer assosiert med AH inkludert hemodynamiske, antropometriske, psykologiske og biokjemiske parametere.
5. Evaluering av virkningen av antihypertensiv behandling på verdiene av de studerte hemodynamiske og antropometriske parametere, biokjemiske markører og livskvalitet.

Studien vil bli randomisert (1:1), prospektiv og kontrollert parallelt med konvensjonell behandling. Studiegruppen vil involvere 140 pasienter av begge kjønn, i alderen 18 til 75 år. Alle pasienter vil gjennomgå en detaljert undersøkelse tre ganger: før behandling, deretter etter 3 og 12 måneders behandling, i henhold til følgende protokoll.

Kvalifiseringsbesøk. Klinisk vurdering med hensyn til kriteriene for inkludering og eksklusjon. Presentasjon av informasjon om prosjektet.

Første besøk (etter kvalifisering):

• fysisk undersøkelse med spesiell oppmerksomhet til faktorer for kardiovaskulær risiko, inkludert BP-måling i samsvar med anbefalingene,
• standard elektrokardiogram med 12 avledninger,
• ekkokardiografi,
• 6-minutters gangtest (6-MWT),
• impedanskardiografi (ICG),
• måling av sentralt blodtrykk ved applanasjonstonometri,
• måling av ankel-brachial indeks (ABI),
• ambulatorisk blodtrykksmåling (ABPM),
• vurdering av vasodilatasjon av brachialis arterie etter iskemi (FMD),
• laboratorietester [bredt spekter],
• psykologisk testing,
• antropometri,
• vurdering av hemodynamikk av retrobulbare kar ved bruk av fargedoppler-avbildning (CDI)
• kardiovaskulær risikovurdering - basert på undersøkelsen og resultatene av laboratorietester.

Ved første besøk vil antihypertensiv terapi og ikke-farmakologisk behandling (individualisert kosthold, vektreduksjon, regelmessig fysisk aktivitet, røykeslutt) bli anbefalt. Emnene vil bli delt inn i grupper i henhold til den forhåndsetablerte tilfeldige rekkefølgen (www.randomization.com):

1. empirisk gruppe (GE), hvor behandlingsvalg vil være basert på kliniske data og gjeldende retningslinjer;
2. hemodynamisk gruppe (HD), hvor behandlingsvalg vil være basert på kliniske data og gjeldende retningslinjer med tanke på hemodynamiske parametere etablert med ICG-metoden.

Valget av behandling i GE-gruppen vil bli utført av et forskerteam som er blindet for ICG-resultater. Forsøkspersonene vil ikke bli informert om hvilken type intervensjon som brukes. Randomiseringen til studiegruppene - som ved første besøk - vil opprettholdes for alle besøk.

Avhengig av verdiene for SVRI, CI, HR og TFC, er hemodynamiske forstyrrelser definert som: (1) hemodynamisk profil med overdreven vasokonstriksjon (hyperkonstriktiv, C: ved SVRI > 2500 dyn•s•cm-5•m2), ( 2) med hyperdynamisk hjertefunksjon (hyperdynamisk, D: CI > 4,2 l/min/m2 og/eller HR > 80/min), (3) med karakteristikker av overhydrering (hypervolemisk, V: mann - TFC > 34 1/kOhm; kvinner - TFC > 24 1/kOhm), (4) balansert hemodynamisk profil balansert (B, hemodynamiske parametere for forhåndsdefinerte terskler nedenfor) - angiotensinkonverterende enzymhemmere indikert.

I TRINN 1, når pasientens hemodynamiske profil vil være hyperdynamisk - vil betablokker bli anbefalt, når hypervolemisk -diuretika, når hyperkonstriktiv - angiotensinkonverterende enzymhemmer eller angiotensinreseptorblokker (hvis systemisk vaskulær motstandsindeks > 2800 dyn•s•cm- 5•m2 - angiotensinkonverterende enzymhemmer/angiotensinreseptorblokker med kalsiumblokker anbefalt). I tilfeller med komplekse hemodynamiske forstyrrelser vil kombinert terapi bli brukt.

TRINN 2 vil være reservert for pasienter med relativt høyt blodtrykk (forventet reduksjon ≥ 20/10 mmHg, 24-timers gjennomsnittlig BP ≥ 140/90 mmHg) når impedanskardiografi kun antydet én hemodynamisk forstyrrelse. De ble antatt å kreve polyterapi av den grunn vil det andre stoffet bli lagt til det første som ble valgt i TRINN 1 i kombinasjoner:

1. betablokker med angiotensinkonverterende enzymhemmer/angiotensinreseptorblokker;
2. angiotensinkonverterende enzymhemmer/angiotensinreseptorblokker med vanndrivende middel;
3. vanndrivende med angiotensinkonverterende enzymhemmer/angiotensinreseptorblokker.

Andre besøk (etter 3 måneder med farmakoterapi):

• fysisk undersøkelse med spesiell oppmerksomhet til faktorer for kardiovaskulær risiko, inkludert BP-måling i samsvar med anbefalingene,
• impedanskardiografi (ICG),
• måling av sentralt blodtrykk ved applanasjonstonometri,
• ambulatorisk blodtrykksmåling (ABPM),
• laboratorietester [smalt område],
• psykologisk testing,
• antropometri
• kardiovaskulær risikovurdering - basert på undersøkelsen og resultatene av laboratorietester.

Tredje besøk (etter 9 måneder fra det andre besøket, eller ved sykehusinnleggelse av kardiovaskulære årsaker): utvalg av undersøkelser og tester som ved første besøk, I løpet av observasjonen vil hver pasient ha rett til å kontakte forskningsteamet på sitt eget initiativ for spørsmål og bekymringer knyttet til deltakelse i studien eller hans helsetilstand.

EGENSKAPER VED DE HOVEDBRUKTE FORSKNINGSMETODER.

Laboratorietester vil bli utført ved Institutt for laboratoriediagnostikk ved Military Medical Institute:

1. [bredt område]: blodtall, ionogram, kreatinin, urea, urinsyre, alaninaminotranserase og aspartataminotranserase, kreatinkinase (CK, CK-MB), lipidprofil: totalkolesterol, LDL- og HDL-kolesterol, triglyserider, fastende glukose, insulin glykosylert hemoglobin (HbA1C), lipoprotein (a), leptin, adiponectin; urinanalyse, mikroalbuminuri, homocystein; høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), koagulogram, fibrinogen, D-dimer, superoksiddismutase, plasminogenaktivatorhemmer 1, resistin
2. [smalt område]: blodtelling, ionogram, kreatinin, urea, lipidprofil, fastende glukoseimpedanskardiografi (ICG). På grunnlag av 10-minutters hvileregistreringer av ICG vil den detaljerte analysen av gjennomsnittsverdier av hemodynamiske parametere bli utført for: systolisk blodtrykk (SBP), gjennomsnittlig blodtrykk (MBP), diastolisk blodtrykk (DBP), pulstrykk (PP) ), hjertefrekvens (HR), slagvolum (SV) og indeks (SI), hjerteindeks (CI), systemisk vaskulær motstandsindeks (SVRI), total arterie compliance (TAC) og karakteristika ved aortastrøm: hastighetsindeks (VI) og akselerasjonsindeks (ACI).

Endelig vurdering vil også inkludere spektral variasjon av hemodynamiske parametere (dvs. e. HR, CI, SV, SVR).

Sentral blodtrykksmåling (applanasjonstonometri). Ikke-invasiv vurdering av sentralt blodtrykk og relaterte parametere vil bli utført ved å bruke metoden for applanasjonstonometri (SphygmoCor Px Aortic BP Profile System). Parametrene utledet fra aorta blodtrykksbølgeformanalyse som f.eks. aortaforstørrelsesindeks (AAI), sentralt blodtrykk (CBP) og sentralt pulstrykk (CPP) vil bli analysert.

Ambulant blodtrykksmåling (ABPM). Alle pasientene som er inkludert i studien vil gjennomgå ABPM (Spacelabs 90207; Spacelabs, Medical Inc, Redmond, Washington, USA). Gjennomsnittsverdiene for SBP, MBP, DBP, PP (avledet fra 24-timers periode, dagtid og nattetid) og de tilsvarende standardavvikene (SD) vil bli analysert. Som minimum akseptabelt antall gyldige BP-målinger antas 70 %.

Ekkokardiografi. Ekkokardiografi vil bli utført i henhold til gjeldende standarder med bruk av Vivid 7-apparater (GE-Healthcare, USA). Målinger knyttet til størrelsen på hjertekamrene, kontraktilitet og venstre ventrikkelveggtykkelse, ejeksjonsfraksjon og venstre ventrikkelavslapningsforstyrrelser vil bli evaluert og registrert. Undersøkelsen vil også omfatte automatisert funksjonell avbildning (AFI) av venstre ventrikkel.

Strømningsmediert dilatasjon (FMD). Målingen vil bli utført om morgenen, i et stille rom etter 10 minutters hvile i ryggleie. Evaluering av arterien brachialis vil bli gjort i en 2-D projeksjon, 3-5 cm over cubital fossa, med Doppler lineær sonde med frekvens 8 MHz. Utvidelse av arterien brachialis etter iskemi vil uttrykkes som en prosentvis endring i brachialis arteriediameter indusert av iskemi i forhold til karets diameter før iskemi, i samsvar med allment akseptert metodikk.

Color Doppler Imaging (CDI) av retrobulbare kar og oftalmisk undersøkelse Evaluering av retrobulbar kar (oftalmisk arterie OA, sentral retinal arterie CRA og korte bakre ciliære arterier (temporal og nasal) TSPCA, NSPCA) av det tilfeldig valgte øyet vil bli gjort med Doppler lineær sonde med frekvens 6-15 MHz (LOGIQ 9 Color Doppler Imaging System; General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) og vil inkludere vurdering av topp systolisk hastighet (PSV), sluttdiastolisk hastighet (EDV) og motstandsindeks ( RI) beregnet som følger: RI = (PSV -EDV)/PSV.

Alle forsøkspersonene gjennomgikk også den tilfeldig utvalgte øyeundersøkelsen som inkluderte: autorefraktometri og luftpust-tonometri (TRK-1P, TOPCON Corporation, Tokyo, Japan), evaluering av spaltelampe og stereooptisk plate og spektral optisk koherenstomografi (OCT/SLO) ( Ophthalmic Technologies, Inc. OTI, Toronto, ON, CANADA) av optisk nervehode (ONH), retinal nervefiberlag (RNFL) og makula.

DATAANALYSE. Alle resultater vil bli arkivert i form av omfattende database med mulighet for flere analyser, ved bruk av avanserte dataanalysesystemer, som Statistica, SPSS, MedCalc. For å evaluere komplekse patofysiologiske mekanismer assosiert med hypertensjon inkludert hemodynamiske, antropometriske, psykologiske og biokjemiske parametere (samt effekten av antihypertensiv behandling på disse fenomenene) vil korrelasjoner og sammenligninger mellom undergrupper bli utført. Resultatene av detaljert oftalmisk undersøkelse vil også bli henvist til kardiovaskulær vurdering.

MÅLBAR DOKUMENTERT EFFEKT AV PROBLEMET. Forfatterne forventer at studien vil danne grunnlaget for de materielle fordelene ved å implementere den foreslåtte algoritmen for hemodynamisk vurdering i bred klinisk praksis som et verktøy som støtter optimalisering av hypotensiv terapi. Det forventes at resultatene vil konsolidere betydningen av ICG i diagnostisering av pasienter med AH. Samtidig multiparametrisk evaluering av fagene garanterer unike og innovative resultater som kan forbedre vår kunnskap innen patofysiologi av AH og reversibilitet av uønskede mekanismer assosiert med denne sykdommen. Det kan bli en inspirasjon til å gjennomføre ytterligere kliniske studier knyttet til praktisk anvendelse av nye metoder for hemodynamisk overvåking.