Randomizowana kontrolowana próba labetalolu w porównaniu z hydralazyną w przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego u pacjentów położniczych.

Hipoteza badawcza: Hipoteza badawcza jest taka

1. Nie ma różnicy w skuteczności i ciężkim uporczywym nadciśnieniu po dożylnym podaniu Labetalolu w porównaniu z Hydralazyną.
2. Nie ma różnic w niekorzystnym wpływie na matkę i płód.

Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem ciężkiego nadciśnienia tętniczego (powtórny pomiar BP po 15 minutach odpoczynku), przyjętych w 24-godzinnym trybie pilnym, spełniających kryteria włączenia. Stu osiemdziesięciu czterech pacjentów zostało włączonych po uzyskaniu świadomej zgody i losowo przydzielonych do każdego ramienia leczenia w drodze randomizacji 1:1 poprzez prostą losową alokację.

Do udziału w badaniu zaproszono wszystkie kwalifikujące się kobiety w ciąży lub po porodzie ze skurczowym ciśnieniem tętniczym ≥160 mm Hg lub rozkurczowym BP ≥110 mm Hg, po powtórnym pomiarze po 15 minutach odpoczynku, przyjęte przez oddział ratunkowy i ambulatorium. Zostali zapisani po uzyskaniu świadomej zgody. Leczenie farmakologiczne zostało przydzielone przy użyciu prostego losowego doboru próby.

INSTRUMENT DO ZBIERANIA DANYCH Dane rejestrowano na formularzu opisu przypadku (CRF). SCHEMAT DAWKOWANIA LEKÓW A) LABETALOL: Pierwsza dawka 20 mg powolna dożylnie przez 2 minuty, w razie potrzeby następnie co 10 minut kolejne dawki 40 mg, 80 mg i ponownie 80 mg powtórzone jeszcze dwukrotnie (łącznie 5 dawek, maks. dawki skumulowanej 300 mg) do pierwotnego punktu końcowego, tj. osiągnięto skurczowe ciśnienie krwi <160 mm Hg i rozkurczowe ciśnienie krwi 110 mm Hg.

B) HYDRALAZYNĘ: Pierwsza dawka 5 mg podawana powoli dożylnie przez 2 minuty, w razie potrzeby następnie co 20 minut kolejne dawki 5 mg, powtarzane maksymalnie 4 razy (łącznie 5 dawek, maksymalna dawka skumulowana 25 mg) do osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. skurczowe ciśnienie krwi <160 mm Hg i rozkurczowe ciśnienie krwi 110 mm Hg.

Grupa A otrzymywała dożylnie (IV) Labetalol, dawki bolusowe podawane przez 2 minuty, w odstępie 10 minut. Początkowa dawka wynosiła 20 mg i w razie potrzeby była zwiększana o 40 mg, 80 mg, 80 mg, 80 mg co 10 minut, aż SBP zmniejszyło się <160, a DBP <110 mm Hg, aż do maksymalnej dawki skumulowanej 300 mg (łącznie 5 bolusów). W tym czasie co 10 minut mierzono puls i ciśnienie krwi. Brak redukcji SBP<160 lub DBP<110 po kolejnych maksymalnie 5 bolusach (300mg) uznano za ciężkie przetrwałe nadciśnienie tętnicze. W takim przypadku pacjentkę przestawiono na krzyżowe leczenie hydralazyną, zgodnie ze schematem dawkowania dla grupy B i konsultowano z oddziałem intensywnej terapii poszukiwano zespołu ((specjalista medycyny / układu sercowo-naczyniowego / intensywnej opieki). Ciśnienie krwi i tętno rejestrowano w odstępach 10-minutowych, aż ciśnienie krwi spadło poniżej wartości progowych (S.B.P<160 i rozkurczowe <110 mm Hg). Po osiągnięciu tego poziomu kontynuowano monitorowanie co 15 minut przez dwie godziny, co 30 w odstępach minutowych przez 1 godzinę, a następnie w odstępach godzinowych przez kolejne 4 godziny.

Grupa B (kontrolna) otrzymywała dożylne dawki hydralazyny w bolusie 5 mg podawane przez 2 minuty, w odstępie 20 minut. Puls i ciśnienie krwi sprawdzano co 10 minut. Jeśli po 20 minutach S.B.P wynosiło 160 mm Hg lub DBP 110 mm Hg, powtórzono drugi bolus. Podobnie, jeśli po 20 minutach S.B.P nadal wynosiło ≥160 lub DBP ≥110 mm Hg, podawano trzecią dawkę. Jeśli progi SBP lub D.B.P nadal były przekraczane po 20 minutach, to analogicznie podawano 4 i 5 dawkę 5 mg. Brak zmniejszenia S.B.P<160 lub D.B.P<110 po kolejnych maksymalnie 5 bolusach (łącznie 25 mg) został oznaczony jako ciężkie przetrwałe nadciśnienie. Gdy ciśnienie krwi spadło poniżej poziomu progowego, monitorowano tętno i ciśnienie krwi podobnie jak w grupie A (Labetalol). Brak zmniejszenia S.B.P<160 lub D.B.P<110 po kolejnych maksymalnie 5 bolusach (łącznie 25 mg) został oznaczony jako ciężkie przetrwałe nadciśnienie; co uznano za niepowodzenie leczenia. W takim przypadku pacjenta zmieniono na krzyżowe leczenie Labetalolem zgodnie ze schematem dawkowania dla grupy A i zasięgnięto pilnej konsultacji z zespołem intensywnej terapii (specjalista medycyny / układu sercowo-naczyniowego / intensywnej opieki). Tętno i ciśnienie krwi były ponownie sprawdzane co 10 minut do S.B.P zostało obniżone <160 mm Hg, a DBP <110 mm Hg, a następnie jak podano dla grupy A.

Nasze zastosowanie alternatywnego leczenia ciężkiego przetrwałego nadciśnienia tętniczego w obu grupach jest zgodne z najnowszym zaleceniem Komitetu Amerykańskiego Kolegium Położników i Ginekologów z 2015 r.

Zespół intensywnej terapii miał prawo interweniować w dowolnym momencie, jeśli uznał za konieczne przerwanie protokołu leczenia ze względu na stan pacjenta lub w przypadku braku odpowiedzi na lek krzyżowy.

Kardiotokografię (KTG) wykonano u ciężarnych przy przyjęciu i powtórzono po 2 godzinach od rozpoczęcia terapii.

Podstawowymi miernikami wyniku będą obniżenie SBP <160 mm Hg i DBP <110 mm Hg w zaplanowanych dawkach przydzielonego leczenia (główny punkt końcowy badania) oraz ciężkie utrzymujące się nadciśnienie, tj. niepowodzenie leczenia.

Drugorzędowymi punktami końcowymi były działania niepożądane leku, tj. niedociśnienie u matki, tachykardia, bradykardia, kołatanie serca, ból głowy, nudności, wymioty, zawroty głowy, skurcz oskrzeli, skąpomocz, niekorzystny wpływ na serce płodu i bradykardia u noworodka.

W obu ramionach badania monitorowanie pacjentek i podejmowanie decyzji o porodzie ciężarnych odbywało się zgodnie z protokołem oddziału, który jest zgodny ze standardowymi zaleceniami.

DEFINICJE OPERACYJNE

1. Nadciśnienie ciążowe rozpoznano przy BP ≥140/90 mm Hg po 20. tygodniu ciąży u kobiet z wcześniej prawidłowym ciśnieniem, potwierdzonym zapisem prenatalnym.

2). Stan przedrzucawkowy zdefiniowano jako B.P ≥ 140/90 mm Hg wraz z białkomoczem ≥ 1+ w testach paskowych u kobiety z wcześniej prawidłowym ciśnieniem, bez białkomoczu, potwierdzonego zapisem prenatalnym.

3). Przewlekłe nadciśnienie rozpoznawano na podstawie wywiadu z nadciśnieniem tętniczym lub wykryciem trwałego podwyższenia BP ≥140/90 mm Hg. przed 20 tygodniem ciąży.

4). Ciężki stan przedrzucawkowy zdefiniowano jako BP ≥160/110 wraz z białkomoczem ≥1+ w badaniu paskowym z lub bez jednej lub więcej następujących cech, tj. ból głowy, zaburzenia widzenia, ból w prawym górnym kwadrancie/ból w nadbrzuszu, obrzęk płuc, podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) , podwyższone stężenie kreatyniny, hemoliza, małopłytkowość, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu (I.U.G.R) u kobiety z wcześniej prawidłowym ciśnieniem i bez białkomoczu, potwierdzone zapisem prenatalnym.

5) Rzucawkę rozpoznano na podstawie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u kobiety z nadciśnieniem tętniczym niezwiązanym z żadną inną przyczyną.

6) Skuteczność zdefiniowano jako obniżenie skurczowego BP do <160 mm Hg i rozkurczowego BP <110 mm Hg.

7) Ciężkie przetrwałe nadciśnienie tętnicze definiowano jako SBP ≥160 lub DBP≥ 110 mm Hg po podaniu kolejnych maksymalnych (5) dawek przydzielonego leku.

8) Niedociśnienie matki definiowano jako skurczowe BP <90 mm Hg lub rozkurczowe BP <60 mm Hg.

9) Tachykardię u matki zdefiniowano jako tętno >100 b/m przy braku gorączki i choroby sercowo-naczyniowej.

10) Normalny kardiotokograf (CTG) został zdefiniowany jako posiadający następujące 4 cechy i) Wyjściowe tętno 110-160 uderzeń/minutę ii) Zmienność> 5-25 uderzeń/minutę iii) co najmniej 2 przyspieszenia >15 b/m trwające przez ≥15 sekundy. iv) Brak opóźnień.

11) Niekorzystny wpływ na częstość akcji serca płodu (F.H.R) zdefiniowano jako i) obecność dowolnego rodzaju deceleracji bez skurczów macicy ii) zmniejszona zmienność <5 b/m przez >40 minut, iii) deceleracje zmienne i późne, w obecności skurcze macicy iii) F.H.R<110 b/m lub >160 b/m wykryte w CTG 2 godziny po rozpoczęciu leczenia, z wyjściowym prawidłowym CTG przy przyjęciu.

12) Odklejenie łożyska zdefiniowano jako kliniczne cechy tkliwości macicy z objawami zakrzepu pozałożyskowego podczas porodu.

13) Skąpomocz zdefiniowano jako wydalanie moczu <30 ml/h przez ≥4 godziny. 14) Bradykardia u noworodków zostanie zdefiniowana jako tętno <100 b/m. ANALIZA DANYCH: Dane zostały wprowadzone i przeanalizowane za pomocą pakietu Statistical Package for Social Sciences Software (S.P.S.S) w wersji 20. Zmienne ciągłe, tj. wiek, liczba porodów, ciąża, skurczowe ciśnienie krwi (S.B.P), rozkurczowe ciśnienie krwi (D.B.P), średnie ciśnienie tętnicze (M, A.P) w momencie randomizacji przedstawiono jako średnią ± SD, podczas gdy średnie zmniejszenie MAP, liczba bolusów leków przeciwnadciśnieniowych , czas do uzyskania kontroli ciśnienia krwi i średnią dawkę do uzyskania pożądanego poziomu kontroli analizowano za pomocą testu t Studenta lub testu U Manna Whitneya, zgodnie z rozkładem normalności. Zmienne jakościowe, tj. ciężkie utrzymujące się nadciśnienie, niedociśnienie u matki, tachykardia, bradykardia, ból głowy, kołatanie serca, nudności, wymioty, zawroty głowy, skąpomocz, odklejenie łożyska, niekorzystny wpływ na częstość akcji serca płodu, martwe porody, bradykardia u noworodka, cesarskie cięcie, punktacja w skali Apgar <7 na 1 i 5 minut oraz przyjęcie noworodków na intensywną terapię analizowano za pomocą testu chi-kwadrat i dokładnego testu Fischera (w stosownych przypadkach). Z analizy niekorzystnego wpływu na F.H.R wykluczono pacjentki, u których KTG przy przyjęciu wykazało bradykardię płodu <110 b/m, tachykardię > 160 b/m, zmienność < 5 b/m przez > 40 minut, deceleracje zmienne i późne. Niekorzystny wpływ na FHR badano u wszystkich (169) kobiet w ciąży, a wyniki noworodków (Apgar, noworodkowa bradykardia) badano u pacjentek, które urodziły w ciągu 24 godzin od włączenia.

Ponadto dla obu leków wykonano model regresji oparty na predyktorach wieku odcięcia ≥35 lat, masy ciała >70 kg i ciąży >34 tygodni.