Randomizovaná kontrolovaná studie labetalolu versus hydralazinu pro těžkou hypertenzi u porodnických pacientek.

Studijní hypotéza: Studijní hypotéza je taková

1. Není žádný rozdíl v účinnosti a těžké perzistující hypertenzi po intravenózním podání labetalolu oproti hydralazinu.
2. Není rozdíl v nepříznivých účincích na matku a plod.

Zařazeni byli pacienti s diagnózou těžké hypertenze (při opakovaném měření TK po 15 minutách klidu), přijatí ve 24hodinovém období pohotovosti, splňující kritéria pro zařazení. Sto osmdesát čtyři pacientů bylo zařazeno po informovaném souhlasu a náhodně rozděleno do každého léčebného ramene randomizací 1:1 prostřednictvím jednoduchého náhodného rozdělení.

Všechny vhodné těhotné ženy nebo ženy po porodu se systolickým krevním tlakem ≥160 mm Hg nebo diastolickým TK ≥110 mm Hg, při opakovaném měření po 15 minutách klidu, přijaté na pohotovosti a ambulantním oddělení, byly pozvány k účasti ve studii. Byli zapsáni po informovaném souhlasu. Léčba drogami byla přiřazena pomocí jednoduchého náhodného výběru.

NÁSTROJ SBĚRU DAT Údaje byly zaznamenány na formuláři kazuistiky (CRF). DÁVKOVACÍ PLÁN LÉKŮ A) LABETALOL: První dávka 20 mg pomalá intravenózně po dobu 2 minut, je-li to nutné, následovaná v 10minutových intervalech následnými dávkami 40 mg, 80 mg a znovu 80 mg opakovanými ještě dvakrát (celkem 5 dávek, max. kumulativní dávka 300 mg) do primárního cílového bodu, tj. systolického krevního tlaku <160 mm Hg a diastolického krevního tlaku 110 mm Hg.

B) HYDRALAZIN: První dávka 5 mg pomalu intravenózně po dobu 2 minut, v případě potřeby následovaná ve 20minutových intervalech následnými dávkami 5 mg, opakovanými maximálně 4krát (celkem 5 dávek, maximální kumulativní dávka 25 mg) do primárního cílového bodu, tj. bylo dosaženo systolického krevního tlaku <160 mm Hg a diastolického krevního tlaku 110 mm Hg.

Skupina A dostávala intravenózní (IV) labetalol, bolusové dávky podávané během 2 minut, v 10 minutových intervalech. Zpočátku byla podávána dávka 20 mg a v případě potřeby opakována v přírůstcích 40 mg, 80 mg, 80 mg, 80 mg každých 10 minut, dokud nebyl SBP snížen <160 a DBP <110 mm Hg, až do maximální kumulativní dávky 300 mg (celkem 5 bolusových dávek). Během této doby byly každých 10 minut kontrolovány puls a krevní tlak. Selhání při snížení SBP<160 nebo DBP<110 s po sobě jdoucími maximálně 5 bolusy (300mg) bylo označeno jako těžká perzistující hypertenze. V takovém případě byl pacient převeden na zkříženou léčbu hydralazinem podle dávkovacího schématu pro skupinu B a konzultace s kritickou péčí byl hledán tým ((lékařský/kardiovaskulární/kritický specialista). Krevní tlak a puls byly zaznamenávány v 10minutových intervalech, dokud se krevní tlak nesnížil pod prahové hodnoty (S.B.P<160 a diastolický <110 mm Hg). Jakmile bylo této úrovně dosaženo, monitorování pokračovalo každých 15 minut po dobu dvou hodin, každých 30 minutový interval po dobu 1 hodiny a poté v hodinovém intervalu další 4 hodiny.

Skupina B (kontrola) dostávala intravenózní bolusové dávky hydralazinu 5 mg podávané během 2 minut ve 20minutových intervalech. Puls a krevní tlak byly kontrolovány každých 10 minut. Pokud S.B.P 160 mm Hg nebo D.B.P 110 mm Hg po 20 minutách, pak byl opakován druhý bolus. Podobně, pokud po 20 minutách byl S.B.P stále ≥160 nebo D.B.P ≥110 mm Hg, byla podána třetí dávka. Pokud byly prahové hodnoty SBP nebo D.B.P stále překročeny po 20 minutách, byla podobně podána 4. a 5. dávka 5 mg. Selhání při snížení S.B.P<160 nebo D.B.P<110 po po sobě jdoucích maximálně 5 bolusech (celkem 25 mg) bylo označeno jako těžká perzistující hypertenze. Jakmile byl krevní tlak snížen pod prahovou hodnotu, byly puls a krevní tlak monitorovány podobně jako u skupiny A (Labetalol). Selhání při snížení S.B.P<160 nebo D.B.P<110 po po sobě jdoucích maximálně 5 bolusech (celkem 25 mg) bylo označeno jako závažná perzistující hypertenze; což bylo považováno za selhání léčby. V takovém případě byl pacient převeden na zkříženou léčbu labetalolem podle dávkovacího schématu pro skupinu A a byla vyhledána pohotovostní konzultace s týmem kritické péče (lékařský/kardiovaskulární/kritický lékař). Pulz a krevní tlak byly znovu kontrolovány každých 10 minut, dokud S.B.P byl snížen <160 mm Hg a D.B.P <110 mm Hg a poté, jak je uvedeno pro skupinu A.

Naše použití alternativní léčby těžké perzistující hypertenze v obou skupinách je v souladu s nejnovějším doporučením výboru American College of Obstetricians and Gynaecologist's Committee z roku 2015.

Tým kritické péče měl pravomoc kdykoli zasáhnout, pokud se domníval, že je nutné přerušit léčebný protokol kvůli stavu pacienta nebo v případě nereagování na zkřížené léky.

Kardiotokografie (CTG) byla provedena u těhotných žen při příjmu a opakována 2 hodiny po zahájení terapie.

Primárním výsledným opatřením bude snížení STK <160 mm Hg a DBP <110 mm Hg v plánovaných dávkách přidělené léčby (primární cíl studie) a závažná perzistující hypertenze, tj. selhání léčby.

Sekundárním výsledným měřením byly nežádoucí účinky léku, tj. hypotenze matky, tachykardie, bradykardie, palpitace, bolest hlavy, nauzea, zvracení, závratě, bronchospasmus, oligurie, nežádoucí účinek na srdce plodu a neonatální bradykardie.

V obou větvích studie bylo sledování pacientek a rozhodnutí o porodu těhotných pacientek prováděno podle protokolu oddělení, který je v souladu se standardními doporučeními.

PROVOZNÍ DEFINICE

1. Gestační hypertenze byla diagnostikována s TK ≥140/90 mm Hg po 20 týdnech těhotenství u dříve normotenzních žen, což bylo prokázáno prenatálním záznamem.

2). Preeklampsie byla definována jako B.P ≥ 140/90 mm Hg spolu s proteinurií ≥ 1+ na proužcích u dříve normotenzní, neproteinurické ženy, prokázané prenatálním záznamem.

3). Chronická hypertenze byla diagnostikována na základě preexistující hypertenze v anamnéze a nebo detekcí přetrvávajícího zvýšení TK≥140/90 mm Hg. před 20 týdnem těhotenství.

4). Těžká preeklampsie byla definována jako TK ≥ 160/110 spolu s proteinurií ≥ 1+ na měrce s jedním nebo více z následujících příznaků nebo bez nich, jako je bolest hlavy, poruchy vidění, bolest v pravém horním kvadrantu/epigastriu, plicní edém, zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) , zvýšený kreatinin, hemolýza, trombocytopenie, omezení intrauterinního růstu (I.U.G.R) u dříve normotenzní neproteinurické ženy, prokázané prenatálním záznamem.

5) Eklampsie byla diagnostikována generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty u ženy s hypertenzní poruchou, kterou nelze přičíst žádné jiné příčině.

6) Účinnost byla definována jako snížení systolického TK na <160 mm Hg a diastolického TK <110 mm Hg.

7) Těžká perzistující hypertenze byla definována STK ≥ 160 nebo DBP ≥ 110 mm Hg po podání po sobě následujících maximálních (5) dávek přidělené medikamentózní léčby.

8) Hypotenze matky byla definována jako systolický TK < 90 mm Hg nebo diastolický TK < 60 mm Hg.

9) Mateřská tachykardie byla definována jako srdeční frekvence > 100 b/m bez horečky a kardiovaskulárního onemocnění.

10) Normální kardiotokograf (C.T.G) byl definován jako mající následující 4 funkce i) Základní srdeční frekvence 110-160 tepů/minutu ii) Variabilita >5-25 tepů/minutu iii) alespoň 2 zrychlení >15 b/m trvající ≥15 sekundy. iv) Žádné zpomalení.

11)Nepříznivý účinek na srdeční frekvenci plodu (F.H.R) byl definován jako i)přítomnost jakéhokoli typu zpomalení bez děložní kontrakce ii)snížená variabilita<5 b/m po dobu >40 minut, iii)proměnlivé a pozdní zpomalení v přítomnosti děložní kontrakce iii) F.H.R<110 b/m nebo >160 b/m detekovaná na C.T.G 2 hodiny po zahájení léčby, s výchozí normální hodnotou C.T.G při přijetí.

12)Abrupce placenty byla definována jako klinické příznaky citlivosti dělohy s důkazem retroplacentární sraženiny při porodu.

13) Oligurie byla definována jako výdej moči <30 ml/hod po dobu ≥4 hodin. 14) Novorozenecká bradykardie bude definována jako srdeční frekvence <100 b/m ANALÝZA DAT: Data byla zadána a analyzována prostřednictvím statistického balíčku pro software společenských věd (S.P.S.S) verze 20. Spojité proměnné, tj. věk, parita, gestace, systolický krevní tlak (S.B.P), diastolický krevní tlak (D.B.P), průměrný arteriální tlak (M,AP) při randomizaci jsou prezentovány jako průměr ± S.D, zatímco průměrné snížení MAP, počet bolusů antihypertenziva , čas k dosažení kontroly krevního tlaku a střední dávka k dosažení požadované úrovně kontroly, byly analyzovány Studentovým t testem nebo Mann Whitney U testem, podle distribuce normality. Kvalitativní proměnné, tj. těžká přetrvávající hypertenze, hypotenze matky, tachykardie, bradykardie, bolest hlavy, bušení srdce, nauzea, zvracení, závratě, oligurie, abrupce placenty, nepříznivé účinky na srdeční frekvenci plodu, mrtvé narození, novorozenecká bradykardie, císařský řez, Apgar skóre <7 na 1 a 5 minut a příjem novorozenecké intenzivní péče byly analyzovány pomocí chí kvadrátu a Fischerova exaktního testu (pokud je to vhodné). Pro analýzu nežádoucího účinku na F.H.R byli vyloučeni pacienti s přijatým C.T.G vykazujícím fetální bradykardii <110 b/m, tachykardii >160 b/m, variabilitu <5 b/m po dobu >40 minut, variabilní a pozdní decelerace. Nežádoucí účinek na F.H.R byl studován u všech (169) prenatálních žen a neonatální výsledky (Apgar, neonatální bradykardie) byly studovány u pacientek, které porodily do 24 hodin od zařazení.

Kromě toho byl pro obě léčiva také proveden regresní model založený na prediktorech věkových limitů ≥ 35 let, hmotnosti > 70 kg a gestace > 34 týdnů.